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Oui .........à suivre.....comme tu dis @SepSepien‍  et avec  l'impression  que tu charges  un peu la barque . Il y existe sûrement d'autres médicaments  pour supprimer les extrasystoles . Candidat aux ennuis, .....et  candidat surdoué !                  !!!

@maritima je prends Détensiel contre l'hypertension et les ES, mais l'Atarax est apaisant, il agit "de conserve".

!!!

@SepSepien https://youtu.be/qSjt8hX-y8M

@Bidulou04000 merci+++

Vitesse de lecture * 1,5

Je cherche où est le bouton reset sur le PC.

Evoque :
- projet de loi bioéthique (parlementaires non informés ~54'30s), > 56'15 déni des institutions (Sénat), d'expertise (Raoult), du soin (HCQ, ...), etc.
- projet de loi du 21/12/2020

Edifiant ... à 8'38s, 10'34s, 12'30s (origine du virus), 14'50s (les vaccinés sont des cobayes d'un essai clinique), à 20'34s - 27'0s douteux (on se dit qu'elle est libertaire, mais patience ...), mais "la vérité" éclate dès ~39', c'est troublant.

Et surtout, j'ai beau lutter contre le doute sur certains vaccins ... la capture d'écran ci-jointe fait apparaître la SEP dans les Effets Indésirables "possibles" rapportés sur le vaccin ARNm Pfizer (48'27s) (???!!!) https://www.fda.gov/media/143557 (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee October 22, 2020 Meeting Presentation- COVID19 CBER Plans for Monitoring Vaccine Safety and Effectiveness)

Le document (URL) est d'accès restreint, mais la possibilité ne veut pas dire qu'il y a eu des cas de SEP induits, je cherche ... https://www.nationalgeographic.com/science/2021/01/what-data-show-allergic-reactions-covid-vaccines-cvd/

Encore merci !

.

Info pour tous   :  Un feu vert  qui, s'il n'exclut pas les réserves d'usage , éclaire tout de même les ombres grises des pronostics lus deci delà

........... Où l'on retrouve celui que nous suivons et estimons depuis le début  @SepSepien‍  
https://www.mediterranee-infection.com/variant-anglais-et-vaccin/        !!!!!!!!!!!

Votre avis @Bidulou04000‍  ?

Merci @maritima !

Que de mutants !
A 13'31s Remdesivir : troublant.

Il donne son avis sur la vaccination (notamment >17'30s), toujours intéressant.
A voir avec son MT ...

!!!

Bonjour @maritima @Bidulou04000 @Chris31‍ @Deblat‍  à tous,

On m'a proposé de me traiter avec BTKi ; je redoute une incompatibilité à cause de mon traitement par anticoagulants : https://ansm.sante.fr/content/download/59075/761323/version/2/file/pi-140217-Atu-Ibrutinib_v2.pdf (précautions+++++)

EXTRAIT :
"Agents anticoagulants et antiplaquettaires
Dans les études de phase 2 et 3 conduites avec ibrutinib, les patients sous warfarine ou d'autres anti-vitamines K étaient exclus.
Les patients avec une diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été étudiés.
La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à ibrutinib.
De même, les compléments alimentaires tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être évités.
Utilisez ibrutinib avec précaution chez les patients nécessitant des anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire et surveiller étroitement ces patients à la recherche de tout signe ou symptôme de saignement."

!!!

@Chris31‍ @Deblat‍ à tous,

https://www.scoop.it/topic/multiple-sclerosis-new-drugs-review communique ce matin cet article de www.nature.com - 17 janvier, 19:07   "BTK blockers make headway in multiple sclerosis" : https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7

"Les bloqueurs de BTK font des progrès dans la sclérose en plaques"

Dolgin, E. BTK blockers make headway in multiple sclerosis. Nat Biotechnol 39, 3–5 (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-020-00790-7

Version PDF : https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7.pdf

Extraits (sans tableau ni illustrations, à consulter dans l'article) :

En ciblant les deux bras du système immunitaire, et pas seulement les cellules B, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton qui pénètrent le cerveau pourraient améliorer le traitement anti-CD20 des patients atteints de sclérose en plaques.

Sanofi s'investit dans la stratégie de ciblage de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) pour contrôler l'auto-immunité. En septembre, le géant français du médicament a achevé le rachat de Principia Biopharma, fabricant de trois inhibiteurs covalents de la BTK en développement pour le traitement de diverses maladies auto-immunes, pour un montant de 3,7 milliards de dollars.

Un bloqueur de BTK particulier, le tolebrutinib, un agent pénétrant dans le cerveau, est la pierre angulaire de l'acquisition. Les deux sociétés ont conclu un accord de licence en 2017 pour cet agent, qui est entré en phase 3 des tests l'année dernière pour les formes récurrentes et progressives de la sclérose en plaques (SEP). Sanofi est maintenant en compétition avec Merck KGaA et Genentech, qui ont tous deux leurs propres médicaments anti-BTK en phase finale d'essais pour la SEP également (Tableau 1 https://www.nature.com/articles/s41587-020-00790-7/tables/1 ).

L'idée de cibler les BTK dans l'auto-immunité découle du succès des anticorps dirigés contre les CD20, tels que le rituximab (désormais générique) et l'Ocrevus de Genentech (ocrelizumab), en tant que thérapies pour la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et d'autres troubles marqués par des cellules B autoréactives. Cependant, alors que les médicaments anti-CD20 éliminent complètement les cellules B, laissant les personnes sujettes aux infections opportunistes, les inhibiteurs BTK - qui bloquent une enzyme critique impliquée dans la maturation des cellules B - peuvent éliminer plus sélectivement les cellules B indésirables tout en laissant les cellules saines tranquilles.

"C'est important. C'est ce que vous voulez", déclare Peggy Kendall, allergologue et immunologiste à la faculté de médecine de l'université de Washington à St. Louis, qui a montré dans des modèles murins que les cellules B autoréactives dépendent davantage de la signalisation des BTK que les cellules B normales. Comme "les mauvaises cellules B sont différentes des bonnes cellules B", dit-elle, "vous pouvez cibler les cellules B autoréactives sans créer d'immunodéficience des cellules B".

Dans le contexte des troubles neuroimmuns tels que la sclérose en plaques, les inhibiteurs de BTK, en tant que petites molécules, "ont également une grande chance d'entrer dans le système nerveux où les anticorps ne sont pas si efficaces pour y pénétrer", note Stephen Hauser, neurologue à l'université de Californie, San Francisco (UCSF), qui a mené des essais pour des agents dirigés par les CD20 et les BTK. Si les petites molécules peuvent atteindre chaque cellule B du cerveau et "éliminer l'inflammation adaptative qui est trop active dans le système nerveux", dit Hauser, alors "je pense que nous pouvons vraiment guérir la SEP".

Pour que les inhibiteurs de la BTK agissent, les patients devront se souvenir de prendre des pilules tous les jours - une grande demande par rapport à la visite chez le médecin tous les six mois pour une perfusion d'Ocrevus. Mais cette exigence de dosage pourrait en valoir la peine en raison des avantages supplémentaires que les agents anti-BTK pourraient avoir au-delà des effets sur les cellules B.

Comme la signalisation BTK est également essentielle à l'activation de diverses cellules immunitaires innées, des médicaments comme le tolebrutinib peuvent avoir un double rôle, en modulant à la fois les lymphocytes B et les macrophages ou microglies pro-inflammatoires d'un seul coup. Dietmar Berger, médecin en chef et responsable mondial du développement chez Sanofi, estime que ces doubles fonctions dans le système nerveux central (SNC) pourraient à terme faire du tolebrutinib le traitement de choix pour les patients atteints de formes récurrentes et progressives de la SEP, une maladie dans laquelle les microglies seraient à l'origine de la formation de lésions inflammatoires. "S'attaquer à ces mécanismes de l'immunité innée pourrait faire une grande différence", dit-il.

C'est du moins ce que l'on espère. Mais la microglie peut soutenir à la fois les fonctions inflammatoires et réparatrices du cerveau des personnes atteintes de SEP. Et comme le souligne Luke Healy, un neuroscientifique de l'Institut neurologique de Montréal : "Nous n'avons pas encore vraiment saisi le rôle que jouent les microglies dans la maladie, et à quel moment elles jouent des rôles différents".

La fonction qui sera finalement affectée par le blocage des BTK est donc "très difficile à prévoir", explique Edvard Smith, généticien moléculaire à l'Institut Karolinska de Stockholm, qui a isolé le gène codant pour les BTK au début des années 1990. "Il doit être testé".

Les inhibiteurs de la BTK ont pris de l'importance en 2013 avec l'approbation de l'Imbruvica (ibrutinib), un médicament à petites molécules très vendu et qui est maintenant un pilier du traitement de la leucémie et des lymphomes. Bien que vendu aujourd'hui par AbbVie et Janssen, le médicament a été créé par des scientifiques de Pharmacyclics (acquis par AbbVie en 2015) et Celera Genomics, qui l'ont d'abord évalué sur des modèles murins d'arthrite avant de se concentrer sur les hémopathies malignes.

Selon le fondateur et ancien PDG de Pharmacyclics, Richard Miller, cette décision a été prise en grande partie pour des raisons commerciales. Avec le recul, cependant, le médicament - un inhibiteur covalent ayant une activité contre le BTK et quatre autres kinases de la famille TEC - était probablement trop toxique pour traiter des affections chroniques ne mettant pas la vie en danger.

En raison des effets non ciblés de l'Imbruvica, le médicament provoque souvent de graves hémorragies et des problèmes de rythme cardiaque, comme la fibrillation auriculaire. D'autres inhibiteurs covalents de la BTK utilisés dans le traitement du cancer - des agents tels que Calquence d'AstraZeneca (acalabrutinib) et Brukinsa de BeiGene (zanubrutinib) - présentent une meilleure innocuité, mais leur profil de toxicité les rend encore inadaptés à la plupart des applications non oncologiques, à l'exception peut-être du traitement des cas graves de COVID-19 (encadré 1).

Ainsi, lorsque Miller a quitté Pharmacyclics, en 2008, il s'est rapidement mis à créer une alternative plus sûre - "un médicament plus propre", comme il le dit. "Je pensais que nous pouvions faire mieux." C'est ainsi qu'est née Principia. L'entreprise, cofondée avec le chimiste de l'UCSF Jack Taunton, a commencé à fabriquer des inhibiteurs covalents réversibles de la BTK. Ces médicaments conservent les avantages de la spécificité de cibler de manière covalente un certain résidu d'acide aminé, comme le fait Imbruvica, mais sans les conséquences négatives d'une activité irréversible hors cible. "On obtient une forte inhibition du BTK sans inhibition importante de toutes les autres substances non ciblées", explique David Goldstein, CSO de Principia, aujourd'hui filiale de Sanofi.

Le premier composé de ce type découvert était le PRN473. En 2013, Principia a commencé à tester cliniquement une version orale du PRN473 chez des volontaires sains. Mais le médicament a été éliminé trop rapidement de l'organisme. Goldstein et ses collègues ont donc mis le composé sur les tablettes pendant de nombreuses années avant de le reformuler comme thérapie topique pour les affections cutanées à médiation immunitaire et de relancer le développement clinique en 2020.

Dans l'intervalle, Principia a commencé à mettre au point un autre bloqueur de BTK covalent réversible par voie orale, un médicament qui a été connu sous le nom de rilzabrutinib. Il était bien toléré, avait une meilleure pharmacocinétique et s'avérait prometteur pour le traitement de la maladie cutanée vésiculeuse pemphigus vulgaris et d'un trouble sanguin appelé thrombocytopénie immunitaire. Des études de phase 3 sont en cours dans ces deux indications. Un essai de phase 2 recrute maintenant également des patients souffrant d'une maladie active liée aux IgG4, une affection fibro-inflammatoire qui peut affecter presque tous les systèmes organiques.

Pour compléter le pipeline de Principia, la société dispose d'un programme de développement préclinique axé sur les inhibiteurs covalents réversibles de la sous-unité LMP7 (protéine de faible masse moléculaire 7) de l'immunoprotéasome, un type spécialisé de mécanisme de dégradation des protéines qui régule les réponses inflammatoires. Cependant, le tolebrutinib, l'actif principal, ne se lie pas de manière réversible à sa cible.

"Je peux vous dire que nous avons essayé très fort de fabriquer un médicament covalent réversible qui pénètre complètement le compartiment du SNC - et que nous n'avons pas réussi à le faire avec les échafaudages avec lesquels nous devions travailler", explique M. Goldstein. C'est pourquoi la société a décidé d'aller de l'avant avec le tolebrutinib, un agent covalent irréversible sélectionné pour sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique. Lors de la phase 1 des tests, les cliniciens ont pratiqué des ponctions lombaires sur quatre volontaires de l'étude deux heures après l'administration orale du médicament. Dans le liquide céphalo-rachidien, ils ont trouvé du tolebrutinib non lié dans la gamme de concentration nanomolaire, un niveau pharmacologiquement pertinent. Ni Merck KGaA ni Genentech n'ont rapporté de données comparables sur l'exposition du SNC à leurs inhibiteurs BTK.

Ce que Merck KGaA a publié suggère que son concurrent bloqueur de BTK, l'évobrutinib, fonctionne chimiquement à peu près de la même manière qu'Imbruvica, en s'engageant de manière irréversible avec le même résidu de cystéine sur la protéine BTK. Et bien que l'evobrutinib semble être un peu moins puissant qu'Imbruvica, il est beaucoup plus sélectif, une propriété qui, espère la société, se traduira par un meilleur profil d'effets secondaires.

Lors des tests de phase 2, les patients atteints de SEP récurrente et ayant reçu des doses plus élevées d'évobrutinib ont montré une tendance à développer moins de lésions cérébrales et à avoir moins de rechutes que ceux ayant reçu un placebo ou le médicament Tecfidera (fumarate de diméthyle) de Biogen. Au pire, le traitement à l'evobrutinib a été associé à une élévation transitoire des enzymes hépatiques. Le Tolebrutinib a également entraîné une réduction du développement des lésions de la sclérose en plaques dans ses essais à mi-parcours, les maux de tête et les symptômes ressemblant à ceux du rhume étant les effets indésirables les plus fréquents.

Le fenebrutinib de Genentech, quant à lui, est une bête totalement différente de ses concurrents covalents. En tant qu'agent non covalent qui se niche sélectivement dans une poche de BTK et se dissocie lentement de la cible au fil du temps, le fenebrutinib agit pour déclencher un changement de conformation de la BTK qui empêche l'ajout des ornements chimiques nécessaires à l'activation enzymatique. "Ce mode de liaison stabilise une forme inactive de BTK et joue un rôle clé dans la grande sélectivité et la puissance du composé", explique Karin Reif, une ancienne scientifique de Genentech qui a contribué au développement du fenebrutinib et qui dirige aujourd'hui une société de conseil appelée KARBio.

Genentech a d'abord évalué le médicament pour le traitement de l'urticaire, de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus avant de décider de passer directement aux grands essais de phase 3 pour les patients atteints de SEP l'année dernière. Bien que ces essais ne commencent pas à donner des résultats avant 2024 - environ un an après la publication des études sur l'évobrutinib et le tolebrutinib - la responsable de la neuro-immunologie de Genentech, Kathleen Hawker, soupçonne que le fenebrutinib pourrait avoir un avantage sur les inhibiteurs covalents de la BTK en termes de sélectivité et donc de sécurité.

En tant qu'entreprise à l'origine de l'anticorps anti-CD20 Ocrevus, Genentech est également bien placée pour proposer des schémas de combinaison d'agents de SEP dirigés contre les cellules B. Les expériences menées sur des souris par le groupe du neurologue Martin Weber au centre médical universitaire de Göttingen en Allemagne suggèrent que les inhibiteurs de BTK pourraient être plus efficaces pour prévenir le développement de cellules B pathogènes que pour contrôler les cellules B ayant des propriétés pathogènes établies.

Par conséquent, M. Weber, qui siège au comité directeur des essais sur le fenebrutinib et qui a dirigé les essais sur l'évobrutinib, pense que des médicaments comme le fenebrutinib pourraient être plus efficaces s'ils étaient associés à une dose d'Ocrevus éliminant les cellules B afin de débloquer la situation. "Dans mon esprit, c'est le véritable positionnement de ces médicaments", dit-il.

Selon Hawker, la proposition de Weber est "quelque chose qui nous intéresse". Mais d'abord, dit-elle, "nous devons avoir des données sur le fenebrutinib [en monothérapie] avant de pouvoir parler de combinaisons ou de schémas de dosage séquentiels".

Plus immédiatement, Hawker et d'autres espèrent résoudre la question de savoir dans quelle mesure le ciblage microglial sous-tend les bénéfices thérapeutiques de l'inhibition des BTK. Certains indices émergent des systèmes de modèles expérimentaux.

Chez la souris, le neuroscientifique Ethan Hughes et ses collègues de l'école de médecine de l'université du Colorado à Aurora ont montré que le traitement avec un composé de type tolebrutinib peut empêcher la microglie d'engloutir rapidement les gaines de myéline et de démarrer le processus de démyélinisation après la délivrance d'anticorps pathogènes sur la surface corticale. Et chez les têtards transgéniques, Bernard Zalc, un neuroscientifique de l'Institut du cerveau et de la colonne vertébrale à Paris, a rapporté qu'un médicament de type evobrutinib peut même favoriser la réparation de la myéline.

"C'est la première démonstration que ces inhibiteurs peuvent agir sur l'immunité innée et favoriser la remyélinisation", déclare Zalc. Aujourd'hui, grâce à de nouvelles modalités d'imagerie cérébrale et à de meilleurs biomarqueurs de l'activité microgliale, les chercheurs espèrent confirmer s'il en va de même chez l'homme.
Informations sur l'auteur
Affiliations

Somerville, MA, USA

Elie Dolgin

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@maritima‍ , à tous,

Dans l'article ci-dessus : Encadré 1 Inhibiteurs BTK exploités pour le COVID-19

Dans les premiers jours de la pandémie de coronavirus, les cliniciens réclamaient des thérapies capables de réprimer la réponse immunitaire hyperinflammatoire que connaissent de nombreuses personnes atteintes de COVID-19 grave. Certains ont opté pour des corticostéroïdes, d'autres pour des agents ciblant les cytokines. Louis Staudt et Wyndham Wilson ont décidé d'essayer des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Les deux cliniciens-chercheurs de l'Institut national américain du cancer à Bethesda, dans le Maryland, ont dirigé une équipe qui a administré le Calquence d'AstraZeneca (acalabrutinib) en dehors des indications de l'étiquette à 19 patients hospitalisés pour un COVID-19 grave. La thérapie a semblé fonctionner. Elle a amélioré l'oxygénation chez la plupart des receveurs et a normalisé plusieurs mesures de l'inflammation. Des études sur des échantillons de sang ont même montré que la cible du médicament, le BTK, était fortement activée chez les patients infectés par rapport aux témoins sains.

Pourtant, lorsque AstraZeneca a réalisé deux grands essais randomisés du médicament pour tester la stratégie, l'ajout du bloqueur BTK aux meilleurs soins de soutien disponibles n'a pas amélioré les résultats cliniques chez les patients hospitalisés présentant des symptômes respiratoires de COVID-19.

M. Wilson attribue cet échec à la conception de l'étude. Les essais excluaient les personnes sous ventilation mécanique ou nécessitant des soins intensifs - c'est-à-dire les plus malades des malades, qui étaient les plus susceptibles de bénéficier de la thérapie - et, selon lui, le BTK reste "la meilleure cible que nous ayons" pour étouffer une tempête de cytokines associée à COVID-19.

Cependant, tous les bloqueurs de BTK ne fonctionnent pas de la même manière. Et Steven Treon, oncologue au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, soupçonne que les médicaments qui ciblent à la fois le BTK et une autre enzyme appelée hématopoïèse kinase (HCK) pourraient avoir un effet renforcé.

M. Treon a précédemment découvert que l'Imbruvica, un inhibiteur de la BTK de AbbVie/Janssen - qui, contrairement à Calquence, mais comme l'agent anti-BTK de BeiGene, Brukinsa (zanubrutinib), frappe également la HCK - protège contre les lésions pulmonaires et améliore les symptômes liés à la COVID-19 chez les patients recevant le médicament pour la macroglobulinémie de Waldenström, un lymphome rare. Il participe actuellement à des essais contrôlés sur Imbruvica et Brukinsa pour COVID-19, et il affirme qu'il reste "prudemment optimiste" quant au succès de ces autres médicaments là où Calquence a échoué.

"Nous avons en quelque sorte regroupé tous ces médicaments dans une seule classe", explique M. Treon, "mais le spectre individuel de leur inhibition des kinases joue un rôle très important". Et si la sélectivité des BTK peut être un obstacle à la gestion de COVID-19, elle s'avère indispensable pour les fabricants de médicaments lorsqu'il s'agit de traiter des maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques."

Traduit avec https://www.deepl.com/fr/translator
!!!

Lu plusieurs fois @SepSepien‍  mais ......la décantation n'est pas terminée ..............................!!!