synthese sur les traitements lancet mai 2013 (fichier word avec tableau+VO téléchargeable)

Série

1672 www.thelancet.com vol 381 le 11 mai 2013

Trouble bipolaire 3

Le traitement des troubles bipolaires

John R Geddes, David J Miklowitz

Nous passons en revue dans cet article les avancées récentes dans le traitement des troubles bipolaires en phase aigüe et dans le traitement d’entretien et nous identifions les voies prometteuses en matière d’innovation thérapeutique. Dans l'ensemble, les progrès au niveau des médicaments restent assez modestes. Les médicaments antipsychotiques sont efficaces pour soigner la phase aigüe de la manie ; leur efficacité dans le traitement de la dépression est variable, la démonstration d’efficacité la plus convaincante est pour la quetiapine (seroquel). Malgré un usage très répandu, l’efficacité des antidépresseurs dans le traitement des épisodes dépressifs reste incertaine et controversée. Le Lithium est le médicament qui a le plus fait ses preuves dans la prévention des rechutes à long terme ; les preuves de l’efficacité des anti-comitiaux comme le divalproate (dépakote) et la lamotrigine (lamictal) sont moins nettes et il y a beaucoup d'incertitude sur les bénéfices à long terme des antipsychotiques. D’importants progrès ont été faits dans le développement et l'évaluation des psychothérapies d'appoint. En associant traitement psychosocial et médicaments, on peut améliorer la prise en charge à long terme de la dépression et peut-être aussi la stabilisation de sa phase aigüe. Le développement de futurs traitements devrait tenir compte des mécanismes neurobiologiques et psychosociaux sous-jacents à la maladie. Nous devons aussi continuer à réorienter les traitements et reconnaitre le rôle du hasard. Nous devons également évaluer la façon optimale de combiner les traitements pharmacologiques et psychothérapeutiques dans les différentes phases de la maladie. Préciser les mécanismes par lesquels les différents traitements modifient le sommeil et les rythmes circadiens et les effets de ces traitements sur les fluctuations de l’humeur dans la journée aiderait probablement dans le choix du traitement pour un patient donné. Pour être économiquement viables, les protocoles actuels de psychothérapie devraient être plus courts et plus efficaces, afin d’améliorer leur diffusion et la durée de leur utilisation dans une mise en œuvre généralisée.

Introduction

Les troubles bipolaires de types I et II affectent environ 2% de la population mondiale, les formes infra cliniques en affectent 2% de plus.^1-2 Même traités, environ 37% des patients ont une rechute dépressive ou maniaque dans l’année, et 60% dans les 2 ans.³ Dans la cohorte STEPBD (n = 1469), 58% des patients avec des troubles bipolaires de types I et II ont obtenu une rémission, mais 49% ont eu des récidives dans les 2 ans, deux tiers de ces récidives étant à tendance dépressive (marquées par une humeur triste, une perte d'intérêts ou de la fatigue), plutôt qu’à tendance maniaque (marquées par une humeur excitée, un sentiment de grandeur, et une diminution du besoin de sommeil).⁴ Après l’apparition de leur maladie, les patients avec un trouble bipolaire ont des symptômes dépressifs résiduels pour environ un tiers des semaines de leur vie.⁵ En 2009, les coûts directs et indirects des troubles bipolaires ont été estimés à 151 milliards de dollars US.⁶ Les patients ont aussi des symptômes psychotiques, un fonctionnement perturbé, une qualité de vie diminuée, et souffrent de stigmatisation.^{7, 8}

Le traitement du trouble bipolaire se concentre traditionnellement sur la stabilisation de la phase aiguë, qui a pour objectif d’amener le patient maniaque ou dépressif à une guérison de ses symptômes avec une humeur stable (euthymique), et sur le traitement de fond qui a pour objectif de prévenir les rechutes, réduire les symptômes infra-cliniques et améliorer le fonctionnement social et professionnel. Le traitement des deux phases de la maladie peut s’avérer complexe parce que les mêmes traitements qui soulagent la dépression peuvent causer la manie, l’hypomanie, ou l’augmentation du rythme des crises (définie comme quatre épisodes ou plus en 12 mois), et les traitements qui réduisent la manie peuvent causer un rebond des épisodes dépressifs.

Nous nous concentrons sur les problèmes actuels du traitement du trouble bipolaire dans la phase aigüe et dans le suivi. Les recherches sur le diagnostic et la neurobiologie sortent du champ de notre étude et ne sont mentionnés que lorsqu'ils ont des conséquences directes sur la prise en charge. Malgré un développement important de la recherche sur le trouble bipolaire et sur ses traitements potentiels au cours des 2 dernières décennies, les progrès réels ont été rares. Le développement de traitements efficaces est entravé par nos connaissances réduites des mécanismes de base de la maladie et, en conséquence, par l'absence de cibles pharmacologiques validées, ainsi que par des modèles thérapeutiques expérimentaux humains ou animaux peu convaincants (le tableau 1 fournit un résumé des cibles thérapeutiques envisageables). La plupart des traitements introduits récemment dans le trouble bipolaire, qu’ils soient pharmacologiques ou psychologiques, viennent de l’extension des indications de traitements utilisés pour un autre trouble – par exemple, les antipsychotiques dans la manie ou les antidépresseurs et les thérapies cognitivo-comportementales dans la dépression bipolaire. Cependant, le lithium reste unique parce que son utilisation thérapeutique principale est pour le trouble bipolaire, et la recherche de ses mécanismes d'action est, et reste d'une importance cruciale dans l’identification de cibles futures.

Traitement de la manie

Les essais pionniers du lithium et de la chlorpromazine (largactyl) ont été réalisés dans les années 1970. Ils ont été suivis par des essais dans les années 1980 et 1990 qui se sont concentrés sur les antiépileptiques (par exemple, le valproate et la carbamazépine). Peu d'essais comparent directement l’efficacité de différents antipsychotiques de seconde génération, mais une méta-analyse de mélange de traitements a comparé 13 médicaments étudiés dans 68 essais randomisés (16 073 participants).⁹ Cette revue a montré des différences substantielles et cliniquement importantes entre les médicaments en termes d’efficacité et de tolérance. Les antipsychotiques semblent supérieurs aux antiépileptiques et au lithium dans le traitement des épisodes maniaques. L'olanzapine (zyprexa), la rispéridone (risperdal), et l’halopéridol (haldol) semblent avoir le meilleur profil parmi les médicaments disponibles actuellement (figure).⁹ Par conséquent, les anti-psychotiques seront souvent approprié dans le traitement clinique à court terme, même si un médicament avec de meilleures preuves d’efficacité sur le long terme comme le lithium peut être préférable lorsqu’on prévoit une thérapie médicamenteuse prolongée.

Le traitement de la dépression bipolaire

Le traitement de la dépression bipolaire est un défi majeur avec un petit nombre de traitements dont l’efficacité est démontrée ainsi qu’une controverse importante sur le rôle des antidépresseurs. Les auteurs des recommandations et des déclarations qui font consensus se demandent souvent pourquoi les antidépresseurs sont si largement utilisés en dépit des preuves limitées de leur efficacité.^30-32 Jusqu'à tout récemment, prolongeant les travaux d'Emil Kraepelin, les épisodes dépressifs bipolaires étaient jugés phénoménologiquement et biologiquement similaires aux épisodes dépressifs unipolaires. Jusque dans les années 1990, les critères d’inclusion et d’exclusion dans les essais cliniques d’antidépresseurs ne tenaient compte de la polarité des troubles dépressifs ni comme facteur de sélection, ni comme facteur de stratification. Des essais antérieurs ont suggéré que les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine associés à un traitement contre la manie, étaient plus efficace et n’induisaient pas plus la manie qu’un placebo, et qu’ils induisaient moins la manie que les antidépresseurs tricycliques. ³² En 2007, un grand essai n'a trouvé aucune bénéfice à l'ajout de paroxétine (deroxat) ou de bupropion à un stabilisateur de l'humeur; ³³ un autre essai a montré que la paroxétine (deroxat)  ne donnait pas de meilleur résultat que le placebo en termes de rémission durable.³⁴

Une récente mise à jour de la méta-analyse des antidépresseurs dans la dépression bipolaire a rapporté un effet global ne différant pas du placebo (risque relatif [RR] de réponse 1,17, IC 95% 0,82-1,57) avec une hétérogénéité statistiquement significative.³⁵ Les méta-analyses chez les patients bipolaires ont regroupé tous les antidépresseurs en une classe unique malgré leur hétérogénéité statistiquement significative et la preuve, chez les patients unipolaire, que l’efficacité et la tolérance varie d'une façon cliniquement significative entre antidépresseurs.³⁶ Par conséquent, conclure qu'il n’y a pas d’antidépresseur efficace dans la dépression bipolaire est sans doute prématuré, quoique les données émergentes suggèrent l’inefficacité de la paroxétine (deroxat).

L’antiépileptique lamotrigine (lamictal) a été étudié chez des patients atteints de dépression bipolaire après observation d’une amélioration clinique à la suite d’un traitement par ce médicament chez des patients atteints de trouble bipolaire.³⁷ Une méta-analyse des données individuelles de patients atteints de dépression bipolaire inclus dans cinq essais de lamotrigine (lamictal) a rapporté un effet modeste du traitement. Cependant, aucun des essais n’a montré un effet statistiquement significatif du traitement par lamotrigine (lamictal) en comparaison avec le placebo. Ainsi, l’efficacité de la lamotrigine (lamictal) dans le traitement de la phase aigüe demeure incertaine.³⁸

Les antipsychotiques atypiques ont été étudiés dans la dépression bipolaire avec des résultats variables.³⁹ Le traitement par quetiapine(seroquel) améliore plus les symptômes des patients atteints de dépression bipolaire que ne le font le placebo, la  paroxétine (deroxat) , ou le lithium.³⁹ Il semble y avoir une réduction du risque de récidive chez les patients qui ont répondu à la quetiapine (seroquel) en phase aiguë et qui continuent ce traitement plutôt que de le changer pour un placebo ; la poursuite du traitement pourrait ainsi être bénéfique chez les patients qui peuvent tolérer les effets indésirables du médicament, y compris la sédation et la prise de poids.⁴⁰ L'action relativement rapide de la quetiapine (seroquel) est cliniquement utile car elle fournit aux cliniciens et aux patients un traitement qui peut être initié tôt au cours d'une aggravation de la dépression de la même manière que les antipsychotiques sont utilisés au début des symptômes maniaques. La combinaison de l’olanzapine (zyprexa) et de la fluoxétine (prozac) améliore plus les symptômes que l'olanzapine (zyprexa) ou que le placebo seul, ce qui pourrait suggérer que la fluoxétine (prozac) est un traitement efficace de la phase aigüe de la dépression bipolaire ou que la combinaison de la fluoxétine (prozac) et de l'olanzapine (zyprexa) est synergique.⁴¹

Jusqu'à présent, l'étude des médicaments antipsychotiques atypiques a été instructive pour des raisons à la fois cliniques et méthodologiques. La quetiapine (seroquel) et la combinaison olanzapine (zyprexa)-fluoxétine (prozac) sont autorisés pour traiter la dépression bipolaire dans certains pays et font partie des traitements de première ligne dans des recommandations récentes. De nouvelles données suggèrent que lurasidone(latuda) pourrait également être efficace, alors que l’aripiprazole (abilify) ne semble pas l’être.^{39, 42} L’efficacité pluri-diagnostics d'un médicament comme la quetiapine (seroquel), à la fois antipsychotique, anti-manie, et antidépresseur aussi bien dans la dépression unipolaire que bipolaire, souligne l'importance d’étudier les effets des traitements en sortant des limites des diagnostics conventionnels.^{9, 40,43} Cependant, la quietiapine(seroquel) a des indications pluridiagnostics et on ne sait pas vraiment par quels mécanismes il modifie le cours de la maladie à long terme, ceci suggère que ses effets passent par un soulagement à court terme des symptômes. Néanmoins, parce que la dépression bipolaire est très difficile à traiter, cet apaisement est souvent utile pour les patients et les cliniciens. En outre, des combinaisons d'antipsychotiques atypiques avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou avec des agents qui ont des effets à moyen ou long terme sur la dépression (par exemple, la lamotrigine (lamictal)) sont souvent utilisées dans la pratique clinique et nécessitent d’être évaluées dans des essais cliniques.

Jusqu'à un tiers des patients atteints de trouble bipolaire ne répondent pas aux traitements dans les études observationnelles; ^4,5,7 ces chiffres sous-estiment probablement la proportion de patients atteints de dépression qui sont résistants aux traitements dans la pratique clinique. Même les patients qui reçoivent une pharmacothérapie appropriée ont des périodes longues et débilitantes de symptômes dépressifs infra cliniques après les épisodes majeurs. Les études longitudinales estiment que les patients avec trouble bipolaire de type I ont jusqu’à 3 semaines de dépression pour chaque semaine (hypo) maniaque, le ratio dans le trouble bipolaire de type II est de 37/1,5 semaines,⁴⁴ Les symptômes dépressifs infra-cliniques sont associés à des difficultés sociales et professionnelles ⁴⁵ et un accroissement de ces difficultés psychosociales entraîne des rechutes plus précoces.^{46, 47}

Il existe très peu de preuves de stratégies efficaces pour les patients qui ne répondent pas au traitement de première intention. Une synthèse récente de ces stratégies décrit seulement sept petits essais, un essai de chacun des traitements suivants : kétamine, pramipexole(sifrol), lamotrigine (lamictal) et  rispéridone (risperdal), et deux essais chacun de modafinil et de thérapie éléctroconvulsive.⁴⁸ Par conséquent, les recommandations dans les guides de bonne pratique clinique pour le traitement de la dépression bipolaire résistante reposent encore souvent sur l’extrapolation de données observées dans la dépression majeure unipolaire en augmentant ou en changeant de stratégie de traitements. Cette situation pourrait conduire à une sous-estimation des risques concomitants d’hypomanie ou de manie induite par les traitements chez les patients atteints de trouble bipolaire.

Le traitement d'entretien à long terme

Le lithium, introduit par John Cade en 1949, reste le traitement à long terme dont l’efficacité est la mieux établie pour le trouble bipolaire.⁴⁹ Quoique ce métal soit utilisé en clinique depuis plus de 50 ans, la meilleure  preuve de son efficacité à long terme vient d’essais randomisés dans lesquels le lithium est étudié comme traitement actif de référence.⁵⁰ Une méta-analyse de cinq essais de lithium en traitement d'entretien contre placebo (n = 770) a montré que le lithium réduit le risque de rechutes maniaques de 38% (RR = 0,62, CI 0,50-0,84 à 95%) et de rechutes dépressives de 28% (0,72, 0,40-0,95) .⁵⁰ Le lithium est le seul traitement anti-suicide connu avec preuve randomisée d'une réduction du risque de suicide de plus de 50%.⁵¹ Cependant, les bénéfices du lithium sont réduits par ses effets indésirables et un index.⁵² thérapeutique faible ⁵² Bien qu’il existe peu de preuves d'une réduction cliniquement importante de la fonction rénale chez la plupart des patients, le risque d’insuffisance rénale terminale reste incertaine. Le risque de malformations congénitales chez les bébés nés de mères qui ont pris du lithium pendant la grossesse est incertain, mais probablement plus faible qu'on ne le pensait. La balance des risques devraient être considérée avant de retirer le lithium en cours de grossesse. En plus des effets connus du lithium sur la thyroïde, le risque d'une hyperparathyroïdie est augmenté et les concentrations de calcium doivent être vérifiées avant et pendant le traitement.⁵²

Les limites du lithium signifient qu’il est souvent nécessaire de faire appel à d’autres traitements sur le long terme. Une analyse conjointe de deux essais randomisés comparant lamotrigine (lamictal) à placebo fait état d'une réduction de 36% du risque de rechute avec un suivi de plus de 18 mois.⁵³ Malgré l'augmentation spectaculaire de l'utilisation du valproate dans les deux dernières décennies, ⁵⁴ les données comparant  placebo au valproate dans la prévention à long terme restent rares.⁵⁵ De plus, l’essai BALANCE a montré que le lithium était meilleur que le valproate dans la prévention des épisodes thymiques (RR 0,71, 95% IC 0,51-1,00), alors qu’une analyse combinée a montré que les essais étaient hétérogènes. Un traitement associant lithium et valproate est supérieur au valproate en monothérapie (0,59, 0,42-0,83) .⁵⁶

Des designs avec enrichissement sont la norme dans les essais de maintenance parrainés par l'industrie. L’enrichissement consiste à sélectionner des patients ayant déjà répondu au médicament à l’étude en phase aigüe ou qui peuvent le tolérer. Les patients sont ensuite répartis au hasard entre poursuite du traitement expérimental ou changement pour un placebo ou un comparateur actif. Un design avec enrichissement peut répondre à des questions sur les bénéfices prolongés du médicament à l’étude, mais ce n’est pas une évaluation rigoureuse des traitements auxquels il est comparé qui n'ont pas la sélection de pré randomisation. Par exemple, dans un essai, on a traité 2 438 patients avec de la quetiapine(seroquel) pendant 4 à 24 semaines; 1 226 (50%) ayant répondu à ce traitement ont été randomisés entre la poursuite de la quetiapine(seroquel) ou le passage à un placebo ou au lithium (0,6-1,2 mEq / L) .⁴⁰ Avec un suivi de 104 semaines, le délai jusqu’à la prochaine rechute thymique était significativement plus long pour les patients à qui on avait prescrit la quetiapine(seroquel) que chez ceux recevant le placebo et plus long pour les patients ayant reçu du lithium que chez ceux ayant reçu du placebo.

Parce que les antipsychotiques sont les traitements les plus puissants dans la manie aiguë,⁹ dans de nombreuses situations cliniques, il semblera raisonnable de les poursuivre après la rémission de l'épisode aigu.³⁰ Cependant, il existe peu d'essais à long terme, la plupart utilisent des designs avec enrichissement, et aucun n'a le même degré de réplication indépendante d'efficacité que le lithium. Ainsi, le rôle des antipsychotiques comme stabilisateurs de l'humeur à long terme reste incertain.

Les traitements psychosociaux pour le trouble bipolaire
Les directives sur le traitement suggèrent de plus en plus souvent que la gestion optimale du trouble bipolaire doit intégrer une pharmacothérapie avec une psychothérapie ciblée.^{30, 57} Un essai randomisé récent au Danemark a montré le bénéfice clinique de cette approche.⁵⁸ Les approches psychologiques s'appuient sur la preuve que les facteurs de stress psychosociaux, y compris les désaccords excessifs dans la famille, des expériences de vie négatives, ou des événements qui perturbent le sommeil et les rythmes d’éveil ou accélèrent la réalisation d’un objectif, sont associés à des rechutes et à l'aggravation des états symptomatiques (tableau 1).²³ Les principaux objectifs d’une psychothérapie d'appoint dans le trouble bipolaire incluent l'éducation des patients et, si possible, de l’entourage, sur les stratégies de gestion du stress, l'identification et la conduite à tenir face aux premiers signes de récidive, et la façon de maintenir un rythme de vie régulier (par exemple, dans les habitudes de sommeil et d’exercice) (voir encadré) .⁵⁹ En outre, compte tenu de la fréquence élevée de non-observance des traitements médicamenteux (jusqu'à 60% après des épisodes aiguës²⁷), les traitements psychosociaux insistent sur la rigueur de la pharmacothérapie. Les données sur les types de psychothérapie (tableau 2) concernent la thérapie cognitivo-comportementale, la thérapie familiale, la thérapie du rythme interpersonnel et social, la psychoéducation de groupe et la gestion des soins systématiques. Bien que ces types de traitement aient des objectifs communs, leurs méthodes, les hypothèses et leur organisation sont nettement différentes .^{59, 84}

Psychothérapie d'appoint dans le traitement aigu

Les patients dans les épisodes maniaco-dépressifs aigus ne sont pas susceptibles de bien répondre à une psychothérapie intensive en raison d’une compréhension insuffisante ou d’un rejet de toute aide.⁸⁵ Certains essais ont évalué la psychothérapie pour améliorer la rémission dans la dépression aigüe.⁸⁶ L'étude STEP-BD comparait jusqu’à 30 séances de thérapie familiale, une thérapie interpersonnelle et sociale du rythme, ou thérapie cognitivo-comportementale (c.-à-d. des traitements intensifs) à une thérapie brève psychopédagogique (trois séances individuelles) chez 293 patients souffrant de dépression aiguë qui recevaient également des stabilisateurs de l'humeur. Avec un suivi de 1 an, les patients avec une thérapie intensive ont récupéré plus rapidement (rapport de risque [HR] 1,47, IC95% 1,08-2,0) et étaient plus susceptibles d'être cliniquement bien pendant les mois de l'étude (1,58, 1,17-2,13) que ceux avec une thérapie brève.⁶¹ Les effets s’étendaient au fonctionnement relationnel et au sentiment de bien-être. Sur 1 an, ⁶² aucune différence n’est apparue entre les trois modalités intensives aussi bien pour les symptômes que pour le fonctionnement psychosocial. Fait intéressant, les patients souffrant de dépression dans STEP-BD, traités par des stabilisateurs de l'humeur, et à qui avait été attribué par tirage au sort un traitement d'appoint antidépresseur, n’ont pas récupéré plus rapidement que les patients à qui était attribué un traitement d’appoint placebo. ³³ En conséquence, après un épisode dépressif d’un trouble bipolaire, un traitement psychosocial pourrait être un complément plus efficace aux stabilisateurs de l'humeur que les antidépresseurs.

Psychothérapie d'appoint dans le traitement d’entretien à long terme

La plupart des études de psychothérapie dans les troubles bipolaires sont des essais de maintenance dans lesquels les patients reçoivent des médicaments standards et soit une intervention psychosociale expérimentale soit les soins habituels (par exemple : traitement de courte durée ou un traitement de soutien de même fréquence et durée; tableau 1). Une méta-analyse de huit essais de psychothérapie d’entretien, qui incluait des essais de thérapies familiale, individuelle et de groupe a montré des effets allant d’un odds ratio (OR) de 0,57 (IC 95% 0,39-0,82) pour les réductions de tout type de rechute de l'humeur à un odds ratio de 1,2 (0,3-2,1) pour le renforcement du fonctionnement social.⁸⁷ Une deuxième méta-analyse de dix essais a montré un RR global de 0,74 (0,64-0,85) pour les rechutes de trouble de l'humeur.⁸⁸

Thérapie centrée sur la famille

La thérapie familiale est basée sur l’association fréquemment observée entre l’attitude critique et hostile des aidants (ce qu'on appelle l'émotion exprimée) et l’augmentation de la probabilité de rechute, dans les troubles de l'humeur et la schizophrénie.²⁵ La thérapie familiale implique le patient et les aidants (parents ou conjoint) dans jusqu’à 21 séances de psychoéducation, de formation de compétences en communication, et de compétences en résolution de problèmes.⁸⁹ Deux essais randomisés contrôlés, incluant des patients symptomatiques avec trouble bipolaire de type I et II, ont montré que, dans les 1 à 2 ans après un épisode maniaque, mixte ou dépressif, les patients atteints de trouble bipolaire qui avaient reçu une thérapie familiale et une pharmacothérapie avaient des taux de rechutes et de ré-hospitalisations réduits de 30 à 35% et des symptômes moins sévères que les patients traités de façon standard²⁸ ou recevant un traitement individuel d’intensité égale.⁶³ Deux essais contrôlés randomisés dans des populations pédiatriques - un chez des adolescents (âgés de 12 à 18 ans) avec trouble bipolaire⁶⁴ et un chez des enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) souffrant de dépression ou d'hypomanie et ayant un parent au premier degré atteint de trouble bipolaire ⁶⁵- ont observé que les enfants et les adolescents qui recevaient un traitement centré sur la famille et une pharmacothérapie récupéraient plus rapidement des épisodes dépressifs (HR 0,37-0,54) que les enfants et les adolescents ayant une psychoéducation courte et une pharmacothérapie.

La formation des aidants sur le trouble bipolaire pourraient se traduire par des bénéfices pour les patients, même si les patients n’assistent pas aux séances éducatives. Dans un essai randomisé contrôlé,⁶⁸ les patients en rémission dont les parents participaient aux groupes de psychoéducation avaient des épisodes maniaques et hypomaniaques plus espacés dans le temps que ceux dont les parents n'avaient pas participé aux groupes. Dans un deuxième essai, ⁶⁶ les patients dont les aidants ont assisté à 12 à 15 séances d’éducation familiale ont montré une diminution significative des symptômes de dépression, surtout si les aidants ont également vu leur humeur s’améliorer. Ainsi, l’ajout d’interventions sur la famille donne la possibilité d’allonger les périodes de stabilité et de soulager les symptômes résiduels dans la prise en charge de la maintenance. Cependant, des différences dans les choix de traitements, dans les facteurs culturels (par exemple, la volonté de se dévoiler devant les autres), et dans la structure familiale (par exemple, parent vs conjoint) peuvent modifier le choix des patients ou des aidants à participer à un traitement fondé sur la famille.

La thérapie cognitivo-comportementale

La thérapie cognitivo-comportementale suppose que les récidives des troubles de l'humeur sont déterminées par des pensées pessimistes en réponse aux événements de la vie et par des croyances fondamentalement dysfonctionnelles sur soi, sur le monde et sur le futur.⁹⁰ La thérapie cognitivo-comportementale pour traiter la dépression a été adaptée aux patients atteints de trouble bipolaire en reconnaissant que les épisodes maniaques sont souvent associés à des idées excessivement optimistes.⁷¹ Un essai randomisé ⁵⁸ a rapporté que les patients qui ont reçu 12 à 14 séances de thérapie cognitivo-comportementale étaient moins susceptibles d'avoir des épisodes dépressifs et avaient un meilleur fonctionnement social que les patients recevant la prise en charge standard pendant 30 mois. Cependant, un essai d’efficacité (n = 252) comparant thérapie cognitivo-comportementale et traitement standard dans cinq centres de soins communautaires au Royaume-Uni
n’a trouvé aucun avantage en faveur de la thérapie cognitivo-comportementale sur plus de 18 mois, sauf chez les patients ayant moins de 12 épisodes antérieurs.⁷³ Un essai canadien a comparé six séances de psychoéducation de groupe avec 20 séances de thérapie cognitivo-comportementale individuelle, tous associés à une pharmacothérapie, chez 204 patients en rémission totale ou partielle.⁷⁵ Aucune différence n’a été observé en 72 semaines sur le poids des symptômes ou sur la rechute. L’estimation du coût de la psychoéducation de groupe est de 180 $ par patient, alors que celle de la thérapie cognitivo-comportementale est de 1 200 $ par patient. En résumé, les données en faveur de la thérapie cognitivo-comportementale en maintenance pour la prévention des rechutes ne sont pas concluantes.

Thérapie du rythme interpersonnel et social
Il existe des preuves substantielles que l'instabilité de l'humeur dans le trouble bipolaire est liée à des modifications du rythme circadien (tableau 1) .²⁰ La relation entre le sommeil et les perturbations de l’'humeur semble être bidirectionnelle. Les polymorphismes dans les gènes CLOCK sont liés aux fluctuations circadiennes de l'humeur
et aux rechutes dans le trouble bipolaire.⁹¹ Dans un modèle animal prometteur, ⁹² des souris avec des mutations dans les gènes CLOCK se sont comportées d'une manière qui ressemblait au comportement maniaque de l’homme (par exemple, l'augmentation de l'activité et
diminution du sommeil); ces comportements étaient abolis par un traitement avec du lithium. La thérapie du rythme interpersonnel et social, une adaptation de la psychothérapie interpersonnelle pour la dépression, utilise une approche de résolution de problèmes pour les problèmes interpersonnels, en encourageant les patients à maintenir et réguler la routine quotidienne et les rythmes de sommeil et de réveil.²¹ Dans un grand (N = 175) essai clinique randomisé, des patients en phase maniaque aiguë, mixte, ou déprimés souffrant de trouble bipolaire de type I ont été randomisés entre une thérapie du rythme interpersonnel et social hebdomadaire ou une prise en charge clinique de même intensité, les deux groupes ayant une pharmacothérapie. Après stabilisation de la phase aiguë, on retirait au sort (entre thérapie du rythme interpersonnel et social et prise en charge clinique) et le traitement continuait pendant une phase d'entretien de 2 ans.  Entre ces groupes, Il n’a pas été observé de différences dans le délai de récupération pendant la stabilisation de la phase aiguë. Mais, les patients ayant reçu la thérapie du rythme interpersonnel et social à la phase aiguë rechutaient plus tardivement et avaient un meilleur fonctionnement professionnel dans la phase d'entretien que les patients qui avaient reçu la prise en charge clinique pendant la phase aiguë. Par ailleurs, les effets de la thérapie du rythme interpersonnel et social sur le laps de temps entre les récidives étaient meilleurs chez les patients qui avaient été en mesure de stabiliser leur routine diurne ou nocturne pendant le traitement de la phase aiguë.²¹ Ainsi, aider les patients à stabiliser leur rythme d’éveil et de sommeil après un épisode aigu pourrait avoir des effets en aval sur la prévention de la future instabilité de l'humeur.

Psychoéducation de groupe

Compte tenu du grand nombre de patients qui pourraient bénéficier de psychoéducation, une approche en groupe qui suivrait un programme préétabli a été proposée. L’approche de Barcelone⁷⁸ met l'accent sur la conscience de la maladie, le respect du traitement, la détection précoce des récidives, et la régularité du sommeil et de l’éveil. Dans un essai sur des patients atteints de trouble bipolaire de type I et II dans la phase euthymique de la maladie, les patients ont été affectés au hasard à la pharmacothérapie et 21 séances de psychoéducation de groupe structuré ou 21 séances d'un groupe de soutien non structuré. Après 5 ans, les patients qui avaient fait partie des groupes structurés ont eu moins de rechutes et étaient malades pendant moins de temps que ceux qui avaient été dans les groupes non structurés.^{29, 78} En outre, en 5 ans, la réduction du nombre de jours à l'hôpital s’est traduit par une économie de coûts d'environ 5000 € par patient en psychoéducation.⁹³

Amélioration fonctionnelle

Le traitement de réhabilitation fonctionnelle met l'accent sur le fonctionnement cognitif des patients grâce à des exercices de mémoire, d’attention, de résolution de problèmes, de raisonnement et d'organisation. Dans un essai clinique randomisé dans dix sites en Espagne, ⁷⁹ 268 patients euthymiques qui avaient un déficit psychosocial de modéré à sévère ont été affectés à 21 séances hebdomadaires de groupe de réhabilitation fonctionnelle, 21 séances de
psychoéducation de groupe standard, ou au traitement usuel. Les patients en réhabilitation fonctionnelle ont montré un plus grand changement dans le fonctionnement professionnel et social que ceux recevant le traitement usuel, mais étaient peu différents de ceux des  groupes de psychoéducation standard. Aucun effet différentiel de la réhabilitation fonctionnelle n’était détecté sur les variables neurocognitive ou sur le changement clinique.

Prise en charge systématique

Deux groupes de recherche ont étudié des programmes de prise en charge collaborative qui combinent un protocole de pharmacothérapie, une psychoéducation de groupe, et un suivi intensif des patients par un infirmier gestionnaire de soins. Il faut noter que ces études ont été faites dans les mutuelles aux Etats-Unis et ont inclus de grands échantillons de patients avec un suivi systématique. Dans des essais dans une mutuelle (n = 441) ⁸² et dans 11 sites de la Veterans Administration (n = 306), ⁸³ les patients ont été affectés par tirage au sort à une prise en charge systématique ou habituelle. Bien qu'aucune de ces deux études n’ait montré de réduction dans les rechutes, les patients avec prise en charge systématique passaient moins de semaines dans des états maniaques que ceux avec prise en charge habituelle. Dans l'étude de la Veterans administration, les patients pris en charge de façon collaborative avait aussi amélioré leur fonctionnement social et leur qualité de vie sur 2 années. Les analyses coût-efficacité suggèrent que les programmes de soins économisent de l'argent malgré une plus grande intensité du suivi.^{82, 83}

Orientations futures

Les progrès dans le traitement pharmacologique du trouble bipolaire
sont venus principalement de la réorientation de médicaments utilisés dans d'autres troubles neuropsychiatriques, et ces médicaments n’ont donc pas pour cible l'instabilité de l'humeur qui caractérise ce trouble.  Pour les traitements contre la manie, l’antagonisme de la dopamine semble être une cible potentielle, mais la rareté des données convaincantes qui montrent que l'augmentation de la transmission sérotoninergique améliore les symptômes dans la dépression bipolaire montre que pour développer de nouveaux traitements il faut développer des cibles validées et spécifiques du trouble bipolaire pour de nouveaux traitements. Les traitements existants (en particulier le lithium) et l'émergence progressive d'une compréhension de la neurobiologie de la maladie fournissent des cibles potentielles (Tableau 1). Les possibilités devraient augmenter avec la mise en œuvre de nouvelles méthodes telles que l'utilisation de cellules souches pluripotentes induites pour fournir des modèles in-vitro de systèmes neuronaux, ⁹⁴ d'identification de facteurs génétiques et épigénétiques, ^95,96 et d'utilisation de l’optogénétique afin de développer des modèles animaux plus précis.⁹⁷ Pendant ce temps, confrontés à la complexité neurobiologique des troubles, les approches actuelles de découverte de médicaments et de réorientation [des médicaments actuels] devront utiliser les cibles existantes en plus de toute nouvelle cible comme les dommages oxydatifs.¹⁷ L’exploration de pistes provenant de notions de neurobiologie a déjà produit des résultats prometteurs. Par exemple, après la découverte, dans le trouble bipolaire, d’un dysfonctionnement du complexe N-méthyl-D-aspartate-récepteur dans le système glutamatergique, deux essais en crossover ^{12, 13} ont constaté que la perfusion de la kétamine antagoniste du N-méthyl-D-aspartame produisait une amélioration rapide des symptômes dépressifs de la dépression bipolaire. Ces découvertes ouvrent une nouvelle approche de développement de médicaments et fournissent des indications sur la neurobiologie de la maladie. L’identification récente, après son échec dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral, de l'antioxydant ebselem comme possible agent mimétique du lithium - obtenu par criblage de 450 composés de la collection du National Institutes of health- est une approche élégante et systématique utilisant plusieurs cibles, qui reste maintenant à évaluer cliniquement.⁹⁸ L’accélération du développement de nouveaux traitements nécessite des stratégies de validation améliorées pour les cibles précliniques ainsi que le développement de biomarqueurs innovants et de critères de jugement intermédiaires utilisables dans les essais cliniques précoces.⁹⁹ Les stratégies de validation pourraient inclure la neuro-imagerie, des évaluations cognitives ou biochimiques et des études de génétique moléculaire. De plus, il est urgent de définir une image beaucoup mieux caractérisée du phénotype clinique. L’idée émergeante est que l’évolution de la maladie bipolaire consiste en une instabilité de l'humeur chronique plutôt que des épisodes discrets de manie et depression.^{100, 101} La détection précoce des effets du traitement sur l'instabilité de l'humeur à court terme pourrait fournir des résultats intermédiaires indispensables pour les essais précoces et la médecine expérimentale. Par exemple, une clarification des mécanismes par lesquels les différents stabilisateurs de l'humeur et les antipsychotiques atypiques affectent le sommeil et les rythmes circadiens et leur relation avec les fluctuations quotidiennes de l’humeur est susceptible d'aider à sélectionner le traitement d’un patient donné. Les modèles conventionnels de maintenance centrée sur l’épisode sont susceptibles d'être inefficace, en particulier pour le développement thérapeutique en phase précoce. Des progrès substantiels ont été réalisés dans la dernière décennie dans la compréhension du rôle de la psychothérapie dans le trouble bipolaire. Toutes les formes existantes de psychothérapie pour le trouble bipolaire comprennent la psychoéducation, mais on ne sait pas clairement quels ingrédients didactiques donnent le plus d’amélioration clinique (encadré). La prochaine génération d’études de psychothérapie devra évaluer systématiquement les médiateurs des voies entre les traitements et l'évolution au cours de la maladie.

L'identification des mécanismes de changement  - par exemple, la régulation des rythmes du sommeil  et de l’'éveil, l’atténuation des conflits familiaux, la constance de la prise de médicaments, ou la capacité à réagir rapidement aux symptômes avant-coureurs de crise - pourrait conduire au développement de traitements plus courts avec un effet plus durable.¹⁰² L'identification de médiateurs pourrait être améliorée par des designs d’essais de démantèlement qui étudient les effets de psychothérapies avec et sans les composants soupçonnés induire un changement. Une identification plus approfondie des processus psychologiques qui sous-tendent l’instabilité de l'humeur, tels que le rôle de l'imagerie dans l'augmentation de l'anxiété et dans l'instabilité de l'humeur, pourraient conduire à des interventions psychologiques plus ciblées.¹⁰³ 
Les essais de médicament et les essais de psychothérapie ont surtout été réalisés indépendamment les uns des autres. Plus précisément, les études de médicament n'ont pas examiné les effets des psychotropes sur les variables psychosociales (par exemple, la capacité d'un patient à réguler ses émotions en réponse aux événements de la vie), et les essais de psychothérapie n’ont pas analysé les changements dans les mécanismes biologiques sous-jacents (par exemple, le degré d'activation de l’amygdale dans les modèles de défi émotionnel¹⁰⁴). Des essais pragmatiques qui examineraient les effets interactifs des médicaments psychotropes et de la psychothérapie dans le traitement d'entretien permettraient de faire avancer le domaine. Par exemple, un essai dans lequel les patients en phase dépressive de la maladie seraient d'abord traités par la quetiapine(seroquel) ou le lithium ou les deux, puis affectés de façon aléatoire soit à la poursuite de pharmacothérapie avec une psychothérapie d'appoint soit à des antidépresseurs, pourrait aider à définir des algorithmes efficaces pour la dépression bipolaire.

Dans la mesure où les caractéristiques génétiques et phénotypiques des enfants prédisposés aux troubles bipolaires à l’âge adulte sont identifiées, ¹⁰⁵ la recherche thérapeutique peut se centrer sur une intervention précoce. Un petit essai randomisé a constaté que la thérapie centrée sur la famille était plus efficace que les soins habituels dans le traitement des symptômes hypomaniaques et dépressifs chez les jeunes (âgés de 9-17 ans) ayant un parent du premier degré bipolaire.⁶⁵ Rechercher si des interventions pharmacologiques ou psychosociales précoces chez les jeunes avec prodrome peuvent retarder ou prévenir la transition vers un trouble bipolaire de type I ou II à l'âge adulte sera crucial dans cette décennie.

Les innovations dans la prise en charge se concentrent souvent sur la détection précoce des symptômes maniaques et dépressifs.^{58, 82,83}
À notre avis, la détection précoce combinée avec une autogestion efficace et un traitement psychosocial et médicamenteux ciblé promet des gains substantiels. Pour être économiquement viable, les protocoles psychosociaux doivent être standardisés pour être utilisés par un grand nombre de patients et requérir peu de ressources en termes de cliniciens formés. L'adjonction de protocoles interactifs sur internet pour suivre l'humeur et les cycles du sommeil et fournir des informations en temps réel aux soignants, comme notre programme OXTEXT basé sur la surveillance de l'humeur, pourrait améliorer cet effort

Lancet 2013; 381: 1672-1682
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Il s'agit du troisième d'une série de trois articles sur le trouble bipolaire

Département de psychiatrie, University of Oxford, Oxford, Royaume-Uni (Prof J R Geddes MD, Prof D J Miklowitz PhD), et Division de l'enfance et Adolescent Psychiatry, Université de Californie, Angeles School of Los (UCLA) Médecine, Los Angeles, CA, USA (Prof D J Miklowitz PhD)

Correspondance à: Prof John Geddes, Département de Psychiatry, University of Oxford, Hôpital Warneford, Oxford OX3 7JX, Royaume-Uni