L’hémophilie, tout ce qu’il faut savoir !

L’hémophilie : définition

L’hémophilie est un trouble hémorragique génétique héréditaire grave. Il existe deux types d’hémophilie (A et B).

Contrairement à l’image qui leur est souvent associée, les hémophiles ne saignent pas plus que les non-hémophiles. 

En effet, un patient atteint de cette pathologie aura un défaut (pas ou trop peu) en un facteur de coagulation (déficit en facteur VIII pour l’hémophilie A et déficit en facteur IX pour l’hémophilie B). La coagulation est un processus complexe faisant intervenir un certain nombre de protéines : les facteurs de coagulation. Ces derniers s'enchaînent en une sorte de réaction en cascade. Les 13 facteurs sont donc nécessaires pour une bonne coagulation. C’est pourquoi, lors de dysfonctionnement ou de déficit en ces facteurs, le sang ne coagule pas et le saignement continue. Les conséquences peuvent être dramatiques, avec des écoulements très importants en cas de blessure voir des saignements spontanés comme dans les articulations ou les organes vitaux.

Cette atteinte articulaire peut aller jusqu’à provoquer des hémarthroses (épanchement de sang dans les articulations). Cette complication conduira à des arthropathies hémophiliques : destruction du cartilage puis de l’os sous-jacent provoquant des douleurs chroniques ainsi que des déformations et des enraidissements articulaires. L’atteinte d’un organe vital comme le cerveau peut, quant à elle, avoir des conséquences mortelles. 

Quel que soit le type d’hémophilie (A ou B), la cause est génétique. Une mutation du gène codant pour le facteur VIII (pour le type A) ou IX (pour le type B) va entraîner des dysfonctionnements lors de sa synthèse. Il sera totalement absent ou en quantité insuffisante pour avoir une action efficace.

La mutation génétique responsable de l'hémophilie est dite récessive et liée au chromosome X. C'est-à-dire que pour être atteint de la maladie, le patient doit porter la mutation délétère sur tous ses chromosomes X. Les hommes étant porteurs d’un seul de ces chromosomes (contrairement aux femmes qui en ont 2), ils sont bien plus touchés par cette pathologie que ces dernières. Une femme atteinte d’hémophilie est une situation rarissime. En effet, pour qu’une femme soit hémophile, modérée ou sévère, son père doit l’être et sa mère doit lui transmettre son chromosome X portant la mutation. Une femme ayant un seul chromosome X portant la mutation ne sera pas malade mais porteuse de la maladie (coagulation fonctionnelle, ou trouble mineur, mais capable de la transmettre).

De plus, l'hémophilie A est bien plus répandue que la B avec un garçon sur 5 000 naissances touché pour le première contre un sur 30 000 naissances pour la deuxième. 

Il existe cependant des différences dans la sévérité de la maladie. Cette différence repose sur la nature de la mutation. Si celle-ci provoque une absence totale du facteur, la sévérité sera plus forte que si sa quantité est réduite. On estime qu’elle est sévère dans la moitié des cas, mineure dans 30 à 40% et normale chez les autres.

Il existe également de rares cas (une personne sur un million par an) d’hémophilie acquise spontanée. Il s’agit ici d’un dérèglement du système immunitaire qui va confondre des molécules du soi (comme le facteur VIII, plus rarement le IX) avec des substances étrangères. Dans cette situation, les hommes et les femmes sont touchés à parts égales. L’origine du dérèglement immunitaire peut être due à une maladie immunitaire ou une pathologie maligne bien qu’inconnue dans la moitié des cas. 

Diagnostic

Le diagnostic de l’hémophilie est fait généralement tôt (première année de vie de l’enfant pour les formes sévères), d’une part du fait de son caractère héréditaire et, d’autre part, grâce à ses symptômes caractéristiques. Pour les formes modérées ou mineures, le diagnostic pourra être fait plus tard.

Symptômes :

• saignements spontanés
• saignements prolongés à la suite d’un traumatisme ou d’une chirurgie
• ecchymoses (bleus)
• hématomes 
• sang dans les articulations ou les muscles 

Ces symptômes ne sont pas exprimés dans toutes les formes de la maladie. Une forme légère ou mineure ne provoquera pas de saignements spontanés par exemple.

Face à une suspicion clinique d’hémophilie, il sera nécessaire de réaliser une série de tests de coagulation. Suite à une prise de sang du patient, un TCA (temps de céphaline activée) augmenté sera le premier signe d’hémophilie (avec le temps de Quick, le fibrinogène et la numération plaquettaire tous trois à un taux normal). Par la suite, un dosage des facteurs VIII et IX inférieur à 40% permettra de confirmer le diagnostic. Dans le cas d’une suspicion d’hémophilie A, le dosage du facteur de Willebrand (qui protège le facteur VIII) sera également nécessaire afin de poser le diagnostic différentiel de la maladie de Willebrand et de l’hémophilie de type A.

Traitements

Les traitements de cette pathologie sont des traitements substitutifs. C’est-à-dire qu’ils consistent en l'injection du facteur de coagulation déficitaire (facteur VIII pour le type A et facteur IX pour le type B). Il peut s’agir de facteurs dérivés de sang humain (d’un donneur) ou recombinants (produit par génie génétique). Ces derniers ont l’avantage de limiter le risque de contamination par le donneur (VIH, hépatite B…).

Ces traitements de substitution peuvent être administrés en prophylaxie (afin de prévenir tout saignement pour les formes sévères et modérées). Cependant, la durée de vie d’un facteur de coagulation est relativement courte. Ainsi, le patient devra recevoir (par lui-même ou un personnel soignant) des injections jusqu’à plusieurs fois par semaine en fonction de la vitesse à laquelle le corps les consomme. Ils peuvent également être pris à la demande (pour les formes moins sévères ou lors d’accidents).

Le problème majeur avec les facteurs de coagulation de substitution est la réaction du système immunitaire. En effet, ce dernier va développer des anticorps dirigés contre ces facteurs. Appelés inhibiteurs, ceux-ci s'agglutinent sur leur cible pour l'inactiver et attirer d’autres cellules immunitaires. De plus fortes doses de facteur de coagulation seront alors nécessaires pour avoir la même réponse clinique.

Un autre traitement est également disponible aux hémophiles A de faible sévérité : la Desmopressine. Cette molécule anti-diurétique a également comme propriété de forcer les cellules à libérer les facteurs VIII et de Willebrand qu’elles contiennent. Cependant, ses effets peuvent s'estomper lors d’administrations répétées sur une courte période. De plus, il est nécessaire de réaliser un test thérapeutique à la Desmopressine puisque la réponse à ce traitement est individu-dépendante.

Les projets d’avenir

La recherche se tourne aujourd’hui vers l’amélioration des traitements de substitution. Plusieurs approches sont étudiées notamment l’augmentation de la demi-vie des facteurs de coagulation en les liant à des protéines en ayant une longue. Un essai réalisé avec une IgG a donné des résultats prometteurs : la demi-vie a été multipliée par trois voir cinq. Une demi-vie plus longue induit une durée d’action plus longue.

Des facteurs sans sucre à leur surface permettraient de limiter leur reconnaissance par le système immunitaire et donc limiter les inhibiteurs.

Enfin, la thérapie génique permettrait de directement corriger les anomalies. En décembre 2011, un essai concluant a été réalisé. Le gène codant pour le facteur IX (type B) a été envoyé vers le foie (son lieu de synthèse) via un adénovirus. Les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris mais la sévérité de leur maladie a été réduite. A noter que cette technique serait bien plus difficile pour le type A car son gène est bien plus long.

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