Le rôle de la génétique dans l’hypophosphatémie liée à l'X (XLH)

Qu’est-ce que l’XLH et quels sont les symptômes de la maladie ? 

L’XLH (hypophosphatémie liée à l’X) est une maladie héréditaire rare. On estime qu’elle touche entre 30 et 40 nouveau-nés chaque année en France, et que 1500 à 2000 patients en France sont atteints de la maladie. C’est la forme la plus fréquente d’hypophosphatémie d’origine génétique.  

L’XLH est due à une mutation par perte de fonction (mutation qui inactive le gène ou le rend non fonctionnel) du gène PHEX qui entraine une excrétion élevée de phosphate par les urines et, par conséquent, une diminution du taux de phosphate dans la circulation sanguine. Ce déficit en phosphate provoquera des anomalies osseuses et dentaires. 

Lorsqu’elle se manifeste chez l’enfant, l’XLH se caractérise notamment par un retard de croissance, des déformations osseuses des membres inférieurs (jambes arquées) et des abcès dentaires répétés.  

Lorsqu’elle est diagnostiquée à l’âge adulte, l'hypophosphatémie liée à l’X se manifeste par une ostéomalacie (défaut de minéralisation du squelette), des douleurs osseuses, des troubles dentaires, une fatigue musculaire, voire une baisse de l’audition.   

Quel est le rôle de la génétique dans l’XLH (hypophosphatémie liée à l’X) ? 

On estime que 85 à 90% des formes familiales de rachitismes hypophosphatémiques sont dues à des mutations du gène PHEX. L’XLH est une maladie héréditaire à mode de transmission dominant lié au chromosome X, ce qui veut dire qu'il suffit d'un seul chromosome muté pour déclencher la maladie. A l'inverse, un mode de transmission récessif lié à l'X ne déclencherait la maladie que si tous les chromosomes X portaient une mutation. 

Le « X » dans XLH est pour « lié au chromosome X » parce que la maladie est causée par une mutation du chromosome X qui peut être transmise aux enfants. Les hommes ont des chromosomes XY et les femmes ont des chromosomes XX. 

Ainsi, si le père est porteur de la XLH, toutes ses filles seront atteintes de la XLH parce que les filles héritent toujours du chromosome X de leur père. Les fils ne seront pas atteints de la XLH, parce qu’ils héritent du chromosome X de leur mère. 

Source : XLH Link

En outre, si une mère est porteuse de la XLH, ses enfants (garçons et filles) ont une probabilité de 50 % de présenter la XLH car les enfants héritent d’un des chromosomes X de leur mère. 

Source : XLH Link

Dans le cas de figure où les deux parents sont porteurs de l’XLH, toutes les filles présenteront la maladie et leurs garçons auront 50 % de risques de la présenter. 

Source : XLH Link

Environ 20 à 30% des cas d’hypophosphatémie liée à l'X sont dits “spontanés”. Cela signifie que certains patients atteints d’XLH n’ont pas hérité de la maladie. Néanmoins, les patients présentant un cas spontané de XLH peuvent tout de même la transmettre à leurs enfants.  

Si vous pensez présenter les symptômes de la XLH, veuillez en parler avec un médecin, le diagnostic est très important. 

Comment diagnostique-t-on un nourrisson de l’XLH dans un contexte familial ?  

Généralement, lorsqu’un des deux parents est atteint de l’XLH, les médecins qui les suivent les informent du risque de transmission et de la conduite à tenir pour le nouveau-né.  

Le diagnostic chez le nouveau-né peut être effectué via un prélèvement génétique au sang du cordon ombilicale pour rechercher si une mutation familiale du gène PHEX est présente.  

Il est aussi possible d’attendre le 7ème jour suivant la naissance de l’enfant pour rechercher si une hypophosphatémie existe. Sont alors dosés chez le nouveau-né : le phosphore, la créatinine, les phosphatases alcalines (PAL) sériques ainsi que la phosphaturie et créatininurie sur un échantillon d’urine pour calculer le taux de réabsorption du phosphate (TRP ou TmP/GFR).  

Le diagnostic de l’XLH est suspecté lorsque la phosphatémie est dans la limite inférieure de la normale, ou en dessous de la norme pour l’âge, associée à une perte rénale de phosphate. 

Le diagnostic de l’hypophosphatémie liée à l'X et la mise en place du traitement extrêmement précoce chez les enfants touchés permettent de prévenir l’apparition des signes de rachitisme et d’éviter toute déformation des membres inférieurs. À terme, ces patients pourraient ne pas développer de complications rhumatologiques.