Un antihistaminique contre la sclérose en plaques

Chère @Chris31 ,

Oh, merci, merci et merci , pour cette explication, très claire  !
La clarté et la synthèse qui permettront ensuite de rebondir ...

Je suis actuellement dans mes devoirs logistiques, mais ta réponse va me replonger dans mes lectures, car tu vas à l'essentiel, tu rassures.

Qui peut t'accuser d'expliquer, surtout avec autant de passion et de talent ?!
C'est une chance de bénéficier de tes lumières .

MILLE BISES !

@SepSepien  ravie d'avoir éclairé ton chemin , et courage dans tes investigations , les réponses t'attendent 

Bonjour @tous,

Et dire que je viens seulement de découvrir que le fumarate de clémastine de Novartis et de Sandoz contiennent du ... lactose !

Petites doses, mais quand on pense à prendre des précautions alimentaires ...

@sergerlc‍ 

Bonjour à tous

J'ai passé 2 IRM crâne et medullaire en février résultat très légère aggravation 

Je revois la neurologue mi avril (si le rendez-vous n'est pas repoussé suite au covid)

Je me suis encore fracturé la cheville droite jambe qui n'était pas atteinte suite à  ma SEP 6 semaines dans le plâtre donc fauteuil roulant au lit pas le choix, je suis assistée par mes filles

Bien sûr le moral est très bas...

Depuis décembre je prends du tavegyl je n'ai pas pour l'instant  de résultats positifs mais il est sûrement trop tôt et je persiste. Je commande chez pharmasana en Allemagne et jusqu'à présent je suis livrée dans des délais satisfaisants

Bon courage à tous dans cette période de confinement

(heureusement j'habite un village de 3000 habitants et pas en ville je peux sortir en fauteuil roulant quand il fait beau)

Ça marche pas

Bonjour à tous

Je prends le Tavegil depuis 20 mois et n'ai pas remarqué d'autre effet que sur les muscles occulo-moteurs (assez rapide celui là)

Aujourd'hui, je ne peux plus le recevoir le d'Allemagne (cause confinement ?) donc j'ai réduit les doses de moitié (2 matin - 2 soir) pour le reste de mon tout petit stock. C'est peut-être l'occasion de tester son efficacité pour moi et peut-être de trouver un autre fournisseur.

Bises à tous, prenez soin de vous et bon courage

@Michounette @Chris31‍ , à tous,

https://www.pharmasana.de/tavegil-tabletten-50-st-03225076 vend actuellement tandis que https://www.counterapo.de/tavegil-a3225076.html est fermé à cause du COVID-19.

Je poursuis mes prises 3-2-3.

Bises et amitiés.

@Michounette Bonjour

C'est bien que tes fille viennent te voir

Porte toi super bien

Bises et amitiés. comme tu die

@maritima‍ @Chris31‍ @Guerrison‍ @tous,

Enfin une URL sur le pourquoi du Tavegil, qu'un médecin pourrait analyser avec un peu de curiosité.

J'essaie de coller cet article : https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(11)00995-X/fulltext

traduit avec Bing (mais +++repris avec DeepL) : https://www.translatetheweb.com/?from=&to=fr&dl=fr&ref=trb&a=https%3A%2F%2Fwww.jacionline.org%2Farticle%2FS0091-6749(11)00995-X%2Ffulltext

 EXTRAITS :

Contexte

Les antihistaminiques sont considérés comme sûrs et sont utilisés dans le monde entier contre l'allergie, le prurit, la nausée et la toux, ainsi que pour aider au sommeil. Néanmoins, un nombre croissant de rapports suggère que les antihistaminiques ont également des fonctions immunorégulatrices.

Objectif

Nous avons examiné l'étendue et les mécanismes potentiels par lesquels les antagonistes du récepteur de l'histamine 1 (H1R) exercent des effets immunosuppresseurs.

Méthodes

L'immunosuppression par des antihistaminiques et des immunosuppresseurs a été testée chez des souris infectées par Listeria monocytogenes. Les modes d'action potentiels ont été étudiés in vitro en utilisant des cellules murines et humaines. Nous avons également vérifié si l'injection de clémastine chez des volontaires sains affectait l'activation des macrophages et des monocytes périphériques. Enfin, l'application thérapeutique de l'immunosuppression médiée par la clémastine a été testée dans un modèle murin de septicémie.

Résultats

La clémastine et la desloratadine ont fortement réduit les réponses innées à Listeria monocytogenes chez la souris, tout comme la dexaméthasone. L'immunosuppression était indépendante de MyD88 et caractérisée par l'inhibition de la voie de signalisation extracellulaire de la protéine kinase activée par les mitogènes, ce qui a entraîné une altération globale de l'immunité innée avec une production réduite de TNF-α et d'IL-6. De manière surprenante, les effets observés étaient indépendants du H1R, comme cela a été démontré chez les souris déficientes en H1R. De plus, dans un essai clinique en double aveugle contrôlé par placebo, une administration intraveineuse de clemastine a réduit le potentiel de sécrétion de TNF-α des macrophages et monocytes du sang périphérique. Cette inhibition pourrait être exploitée pour traiter la septicémie chez les souris.

Conclusions

Le profil de sécurité des antihistaminiques devra peut-être être revu. Cependant, la suppression immunitaire médiée par les antihistaminiques peut également être exploitée et trouver des applications dans le traitement des maladies inflammatoires.

Traduit avec www.DeepL.com/Translator (version gratuite)

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Discussion

Les antihistaminiques sont des médicaments en vente libre largement utilisés dans des situations aiguës et chroniques contre diverses indications. Leur utilisation est considérée comme très sûre. En général, les antihistaminiques agissent en bloquant l’effet de l’histamine libérée des mastocytes et des basophiles par IgE ou d’autres déclencheurs. Cette étude a révélé que l’administration à court terme de la clématastine antihistaminique, qui a une affinité sélective à H1R mais pas à d’autres récepteurs H, mortellement entravé la résistance aux listeries chez la souris. En outre, l’antihistaminique desloratadine a augmenté la susceptibilité aux infections avec LM chez les souris. La suppression immunitaire a été médiée par une inhibition des réponses immunitaires innées, en particulier la sécrétion de TNF-MD et d’IL-6, apparemment par inhibition des transductions de signal MAPK-ERK et I’B. Étonnamment, la suppression immunisée a été également observée chez les souris H1R-déficientes. Par conséquent, au moins les antihistaminiques clémastine et desloratadine semblent avoir des cibles supplémentaires différentes de H1R. L’interaction avec ces cibles peut être exploitée dans le traitement des maladies inflammatoires.
Bien que les antihistaminiques ne soient pas censés avoir des effets immunosuppresseurs, de telles propriétés seraient probablement associées au fait que les blocs d’antihistaminiques signalent par H1R. Cette interprétation peut être dérivée de rapports précédents suggérant que la stimulation de la signalisation H1R peut conduire à l’activation du facteur de transcription NF-B,qui est omniprésent dans la régulation de la production de cytokines  pro-inflammatoires, facteurs de croissance hématopoïétiques, protéines d’adhérence, et protéines de phase aiguë.

Par conséquent, on pourrait s’attendre à ce que les antihistaminiques suppriment les réactions immunitaires négociées par NF-kB. En outre, des réponses immunitaires adaptatives réduites chez les souris déficientes en H1R ont été démontrées, et nous avons récemment montré que la clématite a supprimé la réponse des anticorps aux protéines.

En ce qui concerne l’effet de la signalisation H1R sur l’immunité innée, la survie intracellulaire de Mycobacterium bovis BCG a été améliorée dans les macrophages isolés des souris ko de l’histidine decarboxylase, qui sont incapables de produire l’histamine, et la croissance bactérienne dans les macrophages de type sauvage a été améliorée en traitant les cellules avec la pyrilamine antihistaminique H1.

Cependant, à notre connaissance, il n’a jamais été démontré que le traitement antihistaminique peut augmenter la susceptibilité à l’infection bactérienne.

La protection contre LM est biphasique.

Dans les premiers jours, les cellules du système immunitaire inné jouent un rôle central, les cellules représentant à la fois un habitat majeur pour les bactéries et étant des effecteurs majeurs dans la défense. Dans les jours et les semaines qui suivent, le système immunitaire adaptatif prend de l’importance. Les souris C57BL/6 ont une forte résistance à LM, qui est effacée par des réponses immunitaires innées dans une semaine. Le fait qu’une seule injection de clématite ait abrogé la résistance bactérienne de sorte que les souris sont mortes dans les 2 à 3 jours a suggéré que le médicament a affecté le système immunitaire inné, particulièrement les macrophages, les monocytes, et les neutrophiles, qui éliminent typiquement les bactéries par phagocytosis direct et par la production de TNF-et-6.

Nous avons observé que les macrophages murins et humains ont perdu leur potentiel de cytokine-sécrétion une fois traités avec la clématastine. TNF-MD est un activateur fort de NF-B et donc un médiateur clé de l’inflammation et de l’immunité antibactérienne.

En collaboration avec l’IFN-MD, TNF-MD déclenche l’activation des phagocytes, qui contiennent l’infection et empêchent l’agent pathogène de se propager à d’autres organes. Nous avons montré que non seulement la clématétique, mais aussi la desloratadine empêchaient la production efficace de TNF-MD et facilitaient la propagation bactérienne et la croissance. De même, la production réduite d’IL-6 observée est d’une importance particulière pour la pathologie hépatique. IL-6 est généralement produit par des macrophages du foie, c’est-à-dire les cellules Kupffer. IL-6 recrute des neutrophiles sur le site de l’infection, active les hépatocytes pour synthétiser les protéines de phase aigue, et influence l’éclatement oxydatif et la capacité de dégranulation des neutrophiles.

Il a été démontré que les antihistaminiques peuvent réduire la libération d’enzymes, de peroxidases et d’oxydes de neutrophiles.

L’infiltration des neutrophiles au foie n’a pas été particulièrement altérée par la clématastine dans la présente étude, mais ils sont devenus nécrotiques et ont causé des dommages plus graves de foie que les neutrophiles des souris infectées mais autrement non traitées. Étant donné que LM se multiplie rapidement dans les hépatocytes, il est crucial pour les neutrophiles d’accéder à l’organe afin de médiation des effets antibactériens. Pour la survie de l’hôte, la mobilisation des neutrophiles ou de leurs précurseurs devrait se produire dans les 24 heures suivant l’infection.

En accord avec le résultat que la clématase a altéré la production de cytokines pro-inflammatoires tels que TNF-MD en réponse à LM ou LPS, nous avons constaté que la résistance aux infections avec 100 UFC de LM n’a pas été altérée par la clématase chez les souris TNF-déficients, ce qui suggère que la majorité de l’effet clématase a été attribuée à la suppression de TNF-MD. Cependant, à des doses plus élevées (5 à 104 UFC), la clématastine a affaibli la résistance à LM, ce qui implique que TNF-n’est pas la seule cytokine avec des fonctions antilistériales. Dans des conditions normales, des voies multiples et, parfois, redondantes coopèrent pour induire une défense antimicrobienne rapide. Lorsqu’une voie de signalisation est inhibée ou retirée du système, les autres voies sont encore capables de monter une réponse suffisante pour assurer la survie de l’hôte.

Par conséquent, pendant les infections faibles, les réponses immunitaires innées TNF---indépendantes, telles que celles négociées par IL-6, IL-1, et IL-12, peuvent être suffisantes pour contrôler la croissance bactérienne et la propagation.

En outre, les inocules élevés de LM sont également connus pour affecter directement la sortie des neutrophiles de la moelle osseuse et peut expliquer l’infection aggravée aussi chez les souris TNF--déficients quand 5 à 104 Les UFC ont été inoculés.

Le fait que la clématétique ait supprimé les réponses immunitaires innées dans les cultures murines et humaines de macrophage qui étaient exemptes de mastocytes ou de basophiles, les principales sources d’histamine, était très surprenante. Cependant, des monocytes et des macrophages ont été décrits pour exprimer l’histidine decarboxylase, pour libérer l’histamine, et d’avoir des récepteurs d’histamine couplés à la protéine G à une activité spontanée indépendante de la profession des récepteurs par un agoniste ou antagoniste.

Par conséquent, même en l’absence d’histamine extrinsèque, on peut s’attendre à ce qu’un certain degré d’activation du macrophage soit entravé par un traitement antihistaminique. Cependant, le fait que les effets suppressifs aient été également observés chez les souris H1R-déficientes ont démontré que H1R n’était pas la cible de la clématastine.

À l’heure actuelle, on ne sait pas qui cible la clémastine et la desloratadine utilisent pour exercer cet effet immunosuppresseur inattendu, mais nous avons pu montrer que la clématastine inhibe la signalisation MAPK-ERK dans les macrophages; cela est compatible avec la dégularisation observée de TNF-MD, IL-6, IL-12 et RANTES. ERK est associé aux signaux pro-inflammatoires produits par les récepteurs De péage dépendants de MyD88 et régule l’activité de liaison AP-1 et la stabilité des transcriptions codant TNF-6, IL-6, et d’autres cytokines innés.9
Cependant, dans la présente étude, l’effet anti-inflammatoire de la clématite était MyD88 indépendant, puisque la clémattine a augmenté la susceptibilité de la listériose également chez les souris déficientes pour MyD88. Néanmoins, la phosphorylation altérée de l’ERB s’aligne sur les observations antérieures selon lesquelles l’histamine active la phosphorylation de la protéine kinase C, qui joue à nouveau un rôle crucial dans l’activation de Raf/MEK/ERK et IKK/I-B/NF-B ainsi que dans l’expression de molécules de cytokine et d’adhérence.

D’autres rapports ont suggéré que la stimulation H1R peut activer le facteur de transcription NF-B.

Nous avons donc analysé l’inhibiteur de NF-B I’B, en supposant que la clématite pourrait avoir une affinité directe avec IôB, empêchant ainsi sa phosphorylation et sa dégradation, et par conséquent, l’activation de NF-B. En revanche, nous avons plutôt observé une dégradation de l’IB, suggérant la translocation nucléaire et l’activation potentielle des réactions inflammatoires. À l’heure actuelle, nous ne pouvons que spéculer à ce sujet, mais si la clématase affecte la signalisation NF-B, il semble plutôt qu’il pourrait avoir un effet leurre par lequel il empêche soit la translocation du complexe NF-B ou du moins la traduction de signaux de transcription NF-B. Cependant, puisqu’aucune des études n'a inclus des modèles H1R-déficients, il serait intéressant de répéter ces expériences à la lumière de nos résultats. Un mécanisme de suppression immunitaire H1R-indépendant pourrait expliquer l’activation des kinases dans tous les cas.

Bien que nos observations révèlent jusqu’ici des propriétés immunosuppressives inconnues des antihistaminiques, elles ouvrent de nouvelles ruelles thérapeutiques dans les maladies inflammatoires. Par exemple, la septicémie est une maladie grave et complexe causée par une réponse trop active de l’hôte à l’infection. La septicémie est la principale cause de décès chez les patients gravement malades; les taux de mortalité sont aussi élevés que 60 %, avec environ 210 000 décès par an aux États-Unis.

Basé sur l’hypothèse que la septicémie résulte d’une réponse pro-inflammatoire incontrôlée, une quantité considérable d’efforts a été consacrée au développement de thérapies anti-inflammatoires. Malgré les efforts de recherche, les essais cliniques de thérapies anti-inflammatoires avec des corticostéroïdes ou des agents de blocage TNF-MD et IL-1md ont été limités.

Le fait que nous avons pu inhiber la septicémie chez la souris par le traitement avec la clématase peut ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ceci et des drogues semblables, peut-être comme un complément à d’autres options de traitement anti-inflammatoires.

Collectivement, nos observations soulèvent des préoccupations concernant l’innocuité de certains antihistaminiques car ceux-ci ont augmenté la susceptibilité des souris aux infections de LM et ont inhibé le potentiel des monocytes humains pour produire des cytokines antibactériennes en réponse à LM ou LPS. Cependant, les données suggèrent également que quelques antihistaminiques peuvent moduler l’immunité innée, ayant pour résultat la downregulation des réponses immunitaires pro-inflammatoires. Il est donc intrigant d’envisager l’utilisation de la clématase ou de la desloratadine pour moduler non seulement les maladies inflammatoires telles que la septicémie, mais aussi la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrosclérose et les maladies inflammatoires de l’intestin.

Messages clés
• Les antihistaminiques ont augmenté la susceptibilité à l’infection de Listeria monocytogenes.
• la clémastine a supprimé l’immunité innée avec l’inhibition de la voie de signalisation de kinase extracellulaire signal-regulated et, par conséquent, la production de TNF-MD et d’IL-6.
• Une seule injection de clématite chez l’homme a inhibé l’activation des monocytes sanguins et des macrophages.
• La suppression immunitaire par les antihistaminiques peut être exploitée dans le traitement des maladies inflammatoires telles que la septicémie.

 PAS BIEN TRADUIT NI RéVISé TOUT LE TEXTE ...

 JE RENONCE A COLLER PLUS DE TEXTE, PB D'EDITION.

Mais l'étude est très riche.