Rhumatismes et bactéries intestinales

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Medscape Rheumatology
Bones & The Biome
Le lien entre notre microbiote et les maladies rhumatismales

Bret S. Stetka, MD
 | 4 mars 2016



Note de l'éditeur:
Etant donné que notre microbiote (et son "génome collectif", le microbiome) est continuellement impliqué dans toute sortes de maladies, Medscape a récemment rencontré  le rhumatologue de  la New York University, Dr Jose Scher, aussi directeur de la Arthritis Clinic and Microbiome Center for Rheumatology and Autoimmunity at NYU Langone Medical Center, pour discuter de l'influence des microbes gastro-intestinaux sur les maladies rhumatismales.

Un regard sur le passé.

Medscape: Quand l'idée que notre microbiote pourrait jouer un rôle dans les maladie rhumatologique est-elle née?

Jose Scher : Ceci est une très vieille idée. La théorie selon laquelle l'intestin pourrait avoir un lien particulier avec les maladies rhumatismales a été formulée il y a au moins 100 ans, sinon plus. Cela était basé sur ce qu'on appelle "l'hypothèse du facteur toxémie". L'idée était que des bactéries anaérobies  produisaient dans l'intestin une sorte de facteur toxique qui une fois absorbé causait l'inflammation systémique des articulations.

Il existe également des données historiques suggérant que la polyarthrite rhumatoïde est une maladie qui a été transmise par des tribus amérindiennes aux conquérants européens arrivés vers le milieu du XV° siècle. Ces données proviennent de Rothschild et Woods [1] et s'appuient sur l’étude de vieux squelettes archivés dans les musées.  Il a été montré que seules les populations nord-américaines d'il y a 2000 ou 3000 ans étaient touchées par une forme de maladie érosive dont les conséquences sont semblables aux types de dégats causés par la polyarthrite . Si vous cherchez ailleurs dans le monde des restes de squelettes similaires à ce phénotype, vous ne les trouverez pas.

La littérature n'a jamais vraiment décrit de maladie rhumatoïde  jusqu'à la fin du XVIII° / début XIX°, il n'existe donc pas de réelle description de la maladie. Oubliez ce qualificatif de «polyarthrite rhumatoïde».

Toutes ces informations combinées ont suggéré qu'il existe un vecteur qui transmet effectivement la maladie.

Avec tout cela à l'esprit, je donne toujours l'exemple de sulfasalazine. Dans les années 1940, la sulfasalazine a été le premier médicament antirhumatismal modificateur de la maladie rationnellement conçu pour l'arthrite rhumatoïde. L'idée était de combiner un antibiotique sulfamide avec un salicylate, de fournir des médicaments anti-inflammatoires, et dans le même temps de donner un antibiotique pour cibler les micro-organismes de l'intestin.

Medscape: Au cours des 5 ou 10 dernières années, nous avons vu une explosion dans la recherche sur le microbiome. Comment cela a t-il influencé la rhumatologie?

Dr Scher: Le projet Human Microbiome  est né d'une idée fondamentale de Joshua Lederberg - une pointure en microbiologie puisqu'il était  lauréat du prix Nobel à l'âge de 35 ans - : il  a mis en avant le fait que le microbiome est un ensemble de micro-organismes présents dans notre corps auquel nous n'avions pas assez prêté attention jusque là. Il a découvert que nous avions environ 100 trillions de cellules microbiennes codant pour environ 3 millions de gènes différents, ce qui est 100 fois plus élevé que le génome humain. Ils sont là, ils sont actifs. Vous ne pouvez pas les ignorer.

Ces micro-organismes sont essentiels à la santé. Avec eux, nous avons coévolué en paix pendant des milliers d'années. La question fondamentale est : si vous modifiez la composition «normale» du microbiote intestinal, cela peut-t-il conduire à la maladie? Existe-t-il un événement déclencheur ou quelque chose en aval en termes de propriétés immunitaires que ces micro-organismes favorisent?


La réponse, au moins à partir de modèles animaux, est oui. Je vais vous donner des exemples. Si vous placez des animaux prédisposés à l'arthrite dans un environnement aseptisé, ils ne vont généralement pas développer la maladie. Si vous prenez alors ces animaux et que vous  les élevez dans des cages classiques où il y a des microbes normaux, ils commencent à manifester le phénotype de l'arthrite. Ceci est vrai qu'il s'agisse d'un modèle d'arthrite induite ou d'un modèle d'arthrite spontanée. Les microbes ont été impliqués en tant que facteurs de déclenchement de l'inflammation. 



Du côté de l'humain 

Medscape: Nous commençons à voir des données relatives aux études menées sur les humains dans ce domaine aussi, non?

Dr Scher: Oui. Ce que nous et d'autres équipes faisons est d'essayer de transférer les informations recueillies dans le cadre des études menées sur les animaux vers le monde humain. Il y a eu quelques progrès issus principalement des recherches sur les maladies inflammatoires de l'intestin. Il y avait depuis longtemps cette idée que l'altération de la flore intestinale conduit à la maladie de Crohn ou à la colite ulcéreuse. Cela est assez avancé.

Ce que nous avons fait avec quelques autres groupes, c'est tenter de regarder les différents types de  muqueuses pour voir s'il y a des différences en termes de composition microbiennes.

Medscape: Pouvez-vous nous parler de votre travail de profilage des microbes gastro-intestinaux chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde?

Dr Scher: Oui, c'est différent. On a fait ce que nous appelons "la technologie à faible débit" en utilisant la réaction en chaîne par polymerase et d'autres approches.

Nous avons utilisé le séquençage à haut débit pour essayer d'obtenir l'ensemble de la population de microbes dans tous les créneaux donnés. Nous l'avons fait pour la muqueuse buccale dans le cadre des maladies parodontales[2] (une infection chronique de la bouche ou des gencives).

Ensuite, nous sommes passés aux microbes intestinaux. Nous avons détecté une corrélation frappante avec une espèce particulière dans la polyarthrite rhumatoïde.

Il existe des données similaires provenant d'une équipe chinoise[3] et maintenant nous essayons de comprendre ce que cela signifie. En fait, ce sont des études corrélatives qui ne dévoilent pas nécessairement une causalité.

Medscape: Est-ce que les cliniciens commencent à séquencer le microbiome chez leurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres maladies?

Dr Scher: Je connais quelques entreprises qui le font, mais ce sont des entreprises de laboratoires qui agissent sans justification scientifique réelle. Ils se mettent au service du grand public, ce qui est un peu inquiétant, parce qu'on n'a pas encore établi une relation de cause à effet à ce stade.

Au-delà de la polyarthrite rhumatoïde, il y a une histoire fascinante au sujet de l'inflammation intestinale subclinique qui touche les patients atteints de spondylarthrite. Nous savons que ces patients atteints de spondylarthrite ankylosante ou de rhumatisme psoriasique semblent développer une certaine inflammation intestinale qui n'est pas nécessairement la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse. Nous savons que la maladie de Crohn et la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn et le psoriasis, ou encore l'arthrite psoriasique, ont été liés pendant de nombreuses années, principalement sur la base de la corrélation bi-directionnelle. De plus, beaucoup de patients atteints de la maladie de Crohn développent de l'arthrite.

En règle générale, ceci est appelé "l'arthropathie intestinale inflammatoire liée à la maladie". Elle fait partie du spectre de la spondylarthrite. Ces patients peuvent également développer la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis. Nous savons aussi que les patients atteints de psoriasis et d'arthrite psoriasique ont un risque plus élevé de développer la maladie de Crohn, donc il y a une association entre toutes ces maladies.

Nous avons vu qu'il y a une sorte de diminution des commensaux globaux du microbiome intestinal du psoriasis et de l'arthrite psoriasique, mais si vous regardez  dans la littérature scientifique, ces commensaux sont également absents ou diminués chez les patients souffrant d'une maladie inflammatoire de l'intestin.


Implications thérapeutiques

Medscape: Au cours des prochaines années, voyez-vous la modification du microbiome devenir un traitement efficace pour l'arthrite ou d'autres conditions rhumatismales?

Dr Scher: Nous sommes au moment où nous essayons de mieux comprendre ces mécanismes. Nous avons des modèles animaux d'arthrite psoriasique en ce moment, et nous tentons de voir ce qui se passe lorsque vous incorporez ces micro-organismes qui manquent.

Medscape: Donc, ce serait semblable à des probiotiques personnalisés?

Dr Scher: Oui, d'une certaine façon. Mais ce n'est pas tout à fait la même approche car les probiotiques sont avalés. Des souches comme Lactobacillus et quelques autres ont augmenté de façon exponentielle les revenus des sociétés du yogourt. L'essentiel du soutien et le financement des études portant sur le microbiome vient de Nestlé, Danone, et d'autres sociétés laitières.

De plus, une question crutiale touche au rôle des métabolites. Nous savons que certains métabolites ont été produits par les microbes en aval du processus, de sorte que ces micro-organismes ne sont pas forcément nécessaire. La seule chose dont vous ayez besoin, c'est des métabolites qu'ils produisent. Certaines données montrent que chez les animaux, si vous intégrez une partie des acides gras qui sont absents dans le cas du psoriasis et de la maladie de Crohn, ils font disparaitre toute trace de la maladie ou du moins ils procurent une amélioration significative de l'état des malades- en particulier dans l'arthrite psoriasique. Ainsi, il n'est pas nécessairement pertinent de repeupler le systeme digestif avec des microbes. Ce qui est important c'est d'ajouter les métabolites de nouveau dans l'intestin.

Sur un plan qui concerne d'avantage les cliniciens , il faut se pencher sur les effets de nos médicaments sur le microbiote. Les biothérapies  ou les médicaments antirhumatismaux modifient-t-ils la composition du microbiote? Si oui, sont-ils responsables de certains des effets secondaires, des effets cliniques réels, ou de la biodisponibilité de nos médicaments? En d'autres termes, si vous prenez des médicaments antirhumatismaux  et que votre microbiote n'est en fait pas modifié, est-il possible que votre microbiote traite les médicaments différemment?
Ce sont les plus avancés des travaux sur le microbiote qui ne sont pas directements liés à l'étiologie : ce que nous appelons la "pharmacomicrobiotique". Comment pouvons-nous utiliser les microbes pour nous aider à personnaliser la médecine en rhumatologie? En d'autres termes, peut-on prédire qui va répondre à quels médicaments sur la base de son microbiote?

Medscape: Qu'en est-il du mycobiote, l'ensemble des champignons qui  se trouvent compris dans le microbiote et dont nous avons entendu un peu parler ces derniers temps? Avez-vous étudié cela?

Dr Scher: Nous les étudions aussi. Il existe des modèles animaux où l'arthrite est causée par un champignon. Le modèle animal SKG, par exemple, est un modèle d'arthrite dans lequel la maladie apparait en raison d'un composant fongique de la paroi cellulaire. 
Mais que fait donc le microbiome dans l'intestin?
Il y a différents aspects de cette question que nous essayons de traiter, en particulier dans l'arthropathie liée à la maladie intestinale inflammatoire. Cela semble avoir une certaine dynamique en ce moment. Peut-être sont-ce davantage les micro-organismes fongiques qui font maintenant partie du microbiome et déclenchent l'arthrite liée à la maladie intestinale inflammatoire.

Medscape: Donc, cette recherche en est à ses débuts?

Dr Scher: Très peu de données sont encore disponibles. Nous travaillons avec quelques-uns des nouveaux médicaments qui ciblent le microbiote, et nous pensons que l'interaction médicament / microbiome est ce qui provoque les effets secondaires, en particulier dans les maladies inflammatoires de l'intestin.



Et après?

Medscape: Avez-vous quelque chose à ajouter au sujet du rôle du microbiome et de son influence sur la rhumatologie dans les 5 ans à venir?

Dr Scher: Laissez-moi être franc. Il n'est à l'heure actuelle plus question que du microbiome. Comme si toutes les maladies étaient  causées par le microbiome... N'est-ce pas ? C'est un sujet brûlant, de la même manière que l'étude de l'association pangénomique l'était il y a 10 ans.

Ma réponse est que ce travail doit être fait. Il y aura beaucoup de bruit et beaucoup de données corrélatives qui ne nous mèneront pas loin. Certaines d'entre elles seront concluantes, et c'est ce pourquoi nous travaillons.

Cela génère aussi beaucoup d'attentes et de l'anxiété chez les patients. Ils  se disent que des miasmes sont à l'origine de leur maladie et pensent guérir par l'alimentation et les antibiotiques. Tout n'est pas si facile. Nous sommes dans un modèle de maladie différent. Je ne suis pas si sûr que nous allons trouver beaucoup de facteurs étiologiques dans le microbiome. Je suis plus enthousiaste au sujet de la façon dont le microbiome va nous aider à comprendre comment nos traitements fonctionnent, et si oui ou non la réponse au traitement est modifiée du fait de ces microbes qui vivent avec nous.

Ceci est une sorte de mise en garde... La nouvelle de ces récentes découvertes s'est propagée, vous savez, et mon bureau est rempli de gens qui veulent être mis au régime "leaky gut".  Cela crée beaucoup d'attentes. Ceci est juste le début des recherches. Nous allons connaitre beaucoup plus d'échecs que de réussites. La bonne nouvelle c'est que nous allons réussir sur au moins certains aspects, et que nous allons faire avancer la question. Ce qui est déjà énorme.