Phase 4 des essais cliniques : tout savoir !

Qu’est-ce que la phase 4 des essais cliniques ? 

Tout d’abord, une fois que les essais pré-cliniques (en laboratoire sur des animaux) ont fourni des résultats satisfaisants, les essais cliniques peuvent débuter. 
 
Ces essais cliniques se déroulent en 4 phases, voici un rappel des 3 premières : 

• La phase 1 vise à mesurer la toxicité du médicament sur un petit groupe de volontaire sain. 
• La phase 2 mesure la tolérance et l’efficacité du traitement sur des volontaires malades. 
• Enfin, la phase 3 permet d’évaluer la balance bénéfice/risque du médicament. 

Si vous voulez en savoir plus sur ces essais, lisez nos articles : 

• Qu’est-ce qu’un essai clinique ? 
• Quels sont les différents types d'essais cliniques ? 
• Quels sont les droits des participants à un essai clinique ?
  

La phase 4 des essais cliniques commence dès la commercialisation du médicament. Elle a plusieurs objectifs, à savoir :  

• Recenser les effets indésirables (pharmacovigilance) ; 
• Affiner, étendre, réduire, modifier l’indication thérapeutique du produit ; 
• Évaluer le risque et l’efficacité du traitement sur de larges populations en situation réelle d’utilisation (en dehors du contrôle des essais cliniques) ; 
• Réaliser des études de pharmaco-économie (l’évaluation des coûts et des effets d’un produit). 

La méthodologie des études de phase 4 diffère grandement de celle des autres phases. En effet, dans ce cas, il s’agit d’une étude observationnelle et non plus expérimentale. Puisque le médicament est désormais sur le marché, il est utilisé sans aucun contrôle de la part du méthodologiste qui ne peut qu’observer les résultats obtenus. 

Ce système permet d’évaluer l’efficacité du médicament dans des situations de vie réelle, de recenser les effets indésirables rares (pharmacovigilance) mais pas seulement. En effet, les études de phase 4 permettent également de trouver de nouvelles indications thérapeutiques ou de nouvelles formulations (aspect du médicament : gélule, injectable en intraveineuse ou intramusculaire, etc). La pharmacovigilance joue un rôle primordial dans cette phase et dans l’étude du médicament tout au long de sa vie. Elle permet de surveiller le médicament et de s’assurer de son innocuité (absence de toxicité) car malheureusement, dans de rarissimes cas, tout ne peut pas être vu dans les phases précédentes des essais cliniques. 

Qu’est-ce que la pharmacovigilance (PV) ? 

La pharmacovigilance dure toute la durée de vie du médicament. Elle débute dès la commercialisation de ce dernier et se termine lors de son retrait du marché. Elle est dite post-AMM (autorisation de mise sur le marché). L’objectif principal de la PV est la détermination des effets indésirables rares ou à long terme. En effet, lors des précédentes phases (phases 1, 2 et 3), les volontaires sont sélectionnés selon des critères d’inclusion et d’exclusion précis. Ainsi, l’objectif est d’obtenir un échantillon de patient le plus homogène possible afin que les données soient statistiquement pertinentes. De plus, les essais se font dans des situations optimales de surveillance (durée limitée, service hospitalier, etc). Lors de la commercialisation du médicament, ce dernier est prescrit bien plus largement pouvant laisser apparaitre des effets non connus et inattendus.  

Tout effet indésirable grave (mettant la vie en danger ou à l’origine de handicap ou d’hospitalisation) ou non, connu ou non, doit être transmis au centre régional de pharmacovigilance (CRPV). Tout professionnel de santé doit faire remonter à son CRPV le plus proche les effets indésirables observés. Cependant, leur déclaration ne se limite pas aux professionnels de santé. En effet, les patients et associations de patients peuvent également faire des déclarations de pharmacovigilance sur le site de signalement du ministère de la santé. 

Suite à un signalement de pharmacovigilance, le CRPV envoie un compte rendu à l’agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) qui peut alors prendre les mesures qui s’imposent : alerte aux professionnels de santé, retrait du marché, modification de l’indication, etc. 

Quel évènement a permis le développement de la pharmacovigilance ? 

Dans les années 1950, une molécule portant le nom de “thalidomide” arrive sur le marché. Ce médicament est utilisé comme sédatif non barbiturique. Présentant peu d’effets secondaires lors des essais réalisés à l’époque, la thalidomide devient la molécule sédative de choix. Elle est également utilisée chez la femme et notamment la femme enceinte pour soulager les douleurs nauséeuses pendant la grossesse. Cependant, quelques années après son introduction sur le marché, des médecins du monde entier remarquent quelques effets indésirables lors de l’utilisation de la thalidomide. Ces effets indésirables pouvaient aller de l’absence d’un doigt à celle d’un, de plusieurs voire de tous les membres de nouveaux nés dont les mères prenaient ce traitement durant la grossesse. La thalidomide est retirée du marché et son effet tératogène (générant des malformations chez l’enfant à naitre) est révélé. Selon les estimations actuelles, environ 10 000 à 15 000 enfants auraient subi les effets tératogènes de la thalidomide. 

Les tests réalisés dans les années 1950 sur la thalidomide ne répondaient pas aux mêmes exigences que les essais cliniques actuels. En effet, elle avait été testée sur des rats, espèce pour laquelle la thalidomide ne présente pas d’effets indésirables ou tératogènes. Pour cette raison, la thalidomide a pu être commercialisée et administrée à des femmes enceintes. Ce scandale sanitaire (un des plus graves) a déclenché une organisation de la pharmacovigilance aboutissant à ce que l’on connait aujourd’hui : une déclaration systématique de tout effet indésirable observé.  

Aujourd’hui, la thalidomide est toujours utilisée. En effet, elle a, par la suite, prouvée son efficacité dans le traitement de certaines maladies comme la lèpre, le lupus érythémateux disséminé et certains cancers par exemple. Les modalités de prescription de cette molécule sont bien entendu plus strictes à l’heure actuelle. En effet, afin de pouvoir prescrire la thalidomide chez une femme en âge de procréer, cette dernière doit remplir certaines conditions. Par exemple, une contraception efficace 4 semaines avant le début du traitement, tout le long du traitement et 4 semaines après sa fin doit être introduite. Il faut également fournir un test de grossesse toutes les 4 semaines durant le traitement sous thalidomide. 

De plus, la thalidomide passant dans le sperme, les hommes traités doivent, entre autres, s’assurer d’utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer ou enceinte. 

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