Hépatite C chronique et comorbidités : quelles stratégies thérapeutiques ?

Les nouvelles thérapies anti-virales contre le virus de l’hépatite C (VHC) sont en passe de permettre d’interrompre l’évolution de la maladie et même d’atteindre guérison totale. Mais qu’en est-il de leur utilisation en cas d’âge supérieur à 65 ans ? Et en cas de comorbidités ? Quels sont, dans les mêmes situations, les résultats obtenus avec l’arsenal thérapeutique plus ancien (interféron alpha pégylé, ribavirine puis bocéprévir et télaprévir) ?
 
Afin d'en savoir plus, Vincenzo Boccaccio* et Savino Bruno* ont effectué une revue parue dans le supplément du dernier numéro de Liver International, édité le 12 janvier 2015 à l’occasion de la 8è Conférence de Paris sur les Hépatites. Ils constatent que si les nouveaux antiviraux sont extrêmement prometteurs, les médicaments plus anciens permettent déjà de diminuer certaines complications et de gérer les co-infections à VHB et VIH.
 
Pour les auteurs, le bon rapport bénéfice/risque de ces médicaments plus anciens devrait donc être pris en compte, ainsi que le prix élevé des nouveaux médicaments, dans le choix thérapeutique individualisé pour les patients les plus évolutifs avec comorbidités. Une nécessaire prudence en attendant davantage de données sur la deuxième génération d’antiviraux.


Bithérapies : pas d'influence évidente d'un âge supérieur à 65 ans

Les auteurs ont tout d'abord cherché à déterminer s'il fallait tenir compte de l'avancement de l'âge, sorte de "comorbidité non modifiable", dans la prescription d'une bithérapie ou trithérapie en cas d'hépatite C chronique.
 
Ils ont tout d'abord constaté que l'extinction virale durable du VHC obtenue par l'association interféron alpha pégylé 2a et/ou 2b (PEG-Interféron) + ribavirine, peu documentée chez les patients de plus de 65 ans, oscille entre 37 et 70 %, tous génotypes confondus (rappel : il existe 6 génotypes différents du virus de l'hépatite C). 

Cette efficacité est un peu plus faible que chez les patients plus jeunes, mais il n'est pas possible de faire de l'âge un facteur indépendant de cet affaiblissement, en raison de la plus grande fréquence des interruptions de traitement par survenue d'événements intercurrents.
 
Trithérapies avec télaprévir ou bocéprévir : risque plus élevé d'anémies chez les plus âgés

La première génération d'anti-viraux directs (bocéprévir, télaprévir) a représenté une avancée majeure dans la prise en charge de l'hépatite C chronique. Mais ces médicaments n'ont été pas testés, selon les auteurs, sur suffisamment de patients âgés de plus de 65 ans pour autoriser une conclusion ferme quant à l'influence de l'âge sur l'efficacité de la réponse thérapeutique.
 
Néanmoins, les études disponibles semblent montrer une augmentation significative des risques d'anémie chez les plus âgés.
 
Ainsi, deux études japonaises (Furusyo et coll., Fujino et coll.) évaluant l'efficacité de deux trithérapies (PEG-Interféron + ribavirine +  télaprévir ou bocéprévir) n'ont pas trouvé de différence d'efficacité par rapport aux plus jeunes, mais un plus grand nombre d'abandons par effets indésirables (EI) sanguins et rénaux.
 
Ces résultats ont été confirmés par l'étude de Colombo et coll., où le risque d'anémie constaté à n'importe quel moment du traitement est plus que doublé (OR = 2,31 ; IC95% 1,46– 3,65) avec l'association PEG-Interféron + ribavirine + télaprévir. Idem avec l'étude française CUPIC (Hézode et coll.), où le risque d'anémie et de transfusion est multiplié globalement par 3 chez les plus de 65 ans (OR = 3,04, IC95%: 1,54 – 6,02) sous trithérapie PEG-INF / ribavirine + télaprévir ou bocéprévir.

Enfin, dans l'étude rétrospective italo-espagnole de Bruno et coll. de la trithérapie PEG-INF / ribavirine + bocéprévir, l'âge est bien un facteur de risque indépendant d'accidents sévères et/ou sanguins, sans modification de la réponse virale (OR =  2,78, IC95%: 1,56– 4,98).
 
Trithérapies de seconde génération : une meilleure tolérance chez les plus âgés, à confirmer

La seconde génération d'antiviraux directs, dont font partie le siméprévir (disponible sous le nom de OLYSIO depuis juin 2014, voir notre article), le daclastavir (DAKLINZA, octobre 2014, voir notre article) et le sofosbuvir (SOLVADI, novembre 2014, voir notre article) est très prometteuse.
 
Les études montrent en effet que lorsque ces antiviraux (dont font partie également l'ombitasvir, le dasabuvir et l'asunaprevir, en cours d'évaluation) sont délivrés  en trithérapies (2 nouveaux antiviraux + ribavirine par exemple), ils sont mieux tolérés et plus efficaces, en particulier en l'absence d'interféron.

Mais, là aussi, le faible nombre de patients de plus de 60 ans ne permet pas d'identifier précisément l'éventuel impact de l'âge, quoique les chiffres relevés soient encourageants.
 
Néanmoins, se basant sur leur bonne tolérance générale, Boccaccio et Bruno considèrent que les nouvelles trithérapies sans PEG-INF sont légitimes en population gériatrique, en attendant que la confirmation de cette option thérapeutique. Toutefois, la co-morbidité et les interactions médicamenteuses dans cette population grevant l'espérance de vie obtenue par ces trithérapies coûteuses, un âge limite au traitement pourrait être discuté.
 
Lymphopathies à VHC : privilégier une trithérapie avec antiviraux directs et sans interféron ?

Le tropisme lymphatique du VHC et ses possibles complications auto-immunes incitent à traiter prioritairement et précocement les patients atteints de telles complications extra-hépatiques (cryoglobulinémie, syndrome lymphoprolifératif).
 
Dans une étude de Saadoun et coll. les manifestations cryoglobulinémiques ont chuté avec une trithérapie incluant du télaprévir ou du bocéprévir : extinction virale durable de 66,7 %, au prix de 46,6 % d'effets indésirables sévères. Ceux-ci survenaient plus souvent en présence d'une fibrose hépatique et d'un taux plaquettaire bas.
 
Pour Gragnani et coll., la réponse sous bocéprévir a été médiocre pour les patients cryoglobulinémiques comparés aux patients qui ne l'étaient pas : 23 % vs 70 % (p=0,01).
 
Une étude préliminaire de trithérapie PEG-INF + ribavirine + sofosbuvir chez trois patients en fibrose hépatique avancée avec cryoglobulinémie (VHC-1) peine à obtenir une réponse virale durable en 12 semaines, suggérant la nécessité d'allonger le traitement.
 
Malgré ces données limitées, les auteurs choisissent de privilégier les trithérapies d'antiviraux directs sans interféron chez les patients avec lymphopathies.
 
Les antiviraux de première génération corrigent l'insulino-résistance et le diabète induits

La littérature documente le lien entre hépatite C chronique génotype 3 et insulino-résistance / diabète de type 2. Ce lien est possiblement causal, vu le parallélisme entre charge virale et dégradation glycémique : 30 à 70 % des patients seraient insulino-résistants sous l'influence des cytokines et adipokines pro-inflammatoires et de la stéatose hépatique ; le diabète passerait par l'activation réticulaire endoplasmique.
 
L'insulino-résistance et le diabète associés à l'hépatite C chronique aggravant les risques d'évolution morbide vers la fibrose, de décompensation hépatique et d'évolution cancéreuse, il est de première importance que le traitement corrige les troubles glycémiques. Or les études analysées par les auteurs montrent qu'une  extinction virale durable avec antiviraux "anciens" diminue la glycémie et la survenue de complications du diabète.

Par exemple, une vaste étude taïwanaise sur 9 ans (Hsu et coll.) a montré que le traitement antiviral limitait aussi la survenue de complications cardiaques et rénales. Par contre, l'obésité limiterait la réponse virale au traitement par bocéprévir.

Les données manquent pour les nouvelles trithérapies sans interféron.
 
Co-infection avec le VIH, à gérer conjointement mais prudemment

La co-infection VHC / VIH est une association majeure de malfaiteurs : dans une étude (Erqou et coll.) effectuée chez des vétérans américains co-infectés, l'évolution hépatique rapide s'est compliquée d'un surrisque d'AVC, d'insuffisance cardiaque congestive et de thrombo-embolie.
 
Pour Boccaccio et Bruno, la co-infection est donc une indication prioritaire aux traitements antiviraux, quel que soit le stade fibrotique. La réponse du VHC aux antiviraux de première génération (télaprévir ou bocéprévir) ne diffère pas sensiblement, que les patients soient ou pas co-infectés.
 
Par ailleurs, les interactions avec les antiprotéases anti-VIH ne semblent pas un obstacle, d'après les données préliminaires compilées. Une étude de "nouvelle" trithérapie (PEG-INF + Ribavirine + siméprévir) confirme ainsi cette option (Luetkemeyer et coll.). Mais les nouvelles trithérapies orales ne sont pas encore assez investiguées, en particulier au niveau des interactions avec les médicaments contre le VIH, ce qui doit, soulignent les auteurs, inciter à la prudence.

Co-infection avec une hépatite B : attention à un possible rebond VHB à l'extinction virale VHC

L'infection sub-intrante à VHB est fréquente chez les porteurs du VHC. La co-infection hépatique virale permet d'inhiber la réplication de l'un par l'autre. De ce fait, la caractérisation soigneuse des co-infections virales est indispensable à tout prescripteur (ne pas oublier le virus delta). La réplication virale de chacune détermine l'ordre du traitement, généralement au profit du VHC qui dirige l'évolution morbide, l'ADN du VHB étant peu ou pas détectable.
 
Les auteurs mettent en garde contre une possible poussée réplicative VHB à l'extinction virale du VHC. Pour l'éviter, ils conseillent un traitement nucléotidique anti-VHB de "couverture" en quelque sorte, comme lors d'une réplication VHB authentifiée.
 
En cas (rare) d'un VHB très actif à ADN et ARN positifs, ils conseillent d'instaurer un traitement initial à base d'interféron, associé ensuite à des analogues nucléotidiques ou à la ribavirine ± une anti-protéase, selon la persistance d'ARN du VHC (Sagnelli et coll.).
 
Le traitement anti-VHB par bithérapie interféron + ribavirine permet une extinction virale durable, sans différence entre la réponse du VHC chez les patients mono-infectés VHC ou co-infectés VHC/VHB. L'évolution morbi/mortelle est aussi diminuée (Liu et coll.).
 
Aucune donnée sur les antiviraux de deuxième génération et thérapies orales ne permet de recommandations, bien que les auteurs en espèrent beaucoup à l'avenir.

* Vincenzo Boccaccio et Savino Bruno exercent tous deux au département de médecine interne du A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico, Milan, Italie. Vincenzo Boccaccio  déclare un lien d'intérêt avec le sujet traité (membre du conseil consultatif d'AbbVie). Savino Bruno déclare plusieurs liens d'intérêt (membre du conseil consultatif de MSD et de celui d'AbbVie, conférencier pour MSD, AbbVIe, Gilead et Janssen Cilag.

Source : Vidal.fr