Une piste thérapeutique pour la stéatohépatite non alcoolique

Des chercheurs ont découvert qu'une protéine pro-inflammatoire était impliquée dans la progression de la stéatohépatite, une maladie du foie évolutive contre laquelle il n'existe pas de traitement. En savoir plus sur son rôle pourrait permettre de développer des options thérapeutiques.

La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une pathologie qui se déclare dans le foie en bonne santé, mais qui ne provient pas de la consommation excessive d’alcool. Elle se caractérise par l’accumulation progressive de graisse dans les hépatocytes (cellules du foie), un phénomène appelé stéatose hépatique ou "maladie du foie gras", puis une inflammation et une dégénérescence de ces dernières.

Ses principaux facteurs de risque sont l'obésité, le diabète de type 2 et l'hypertension. Sa progression peut conduire à des maladies graves, comme la cirrhose voire un cancer, mais il n'existe pas actuellement de traitement pharmacologique pour l'empêcher. "La stéatose est un mécanisme de protection de l’organisme, permettant de capter des acides gras circulants délétères", expliquent des chercheurs de l'Inserm*, Philippe Gual et Albert Tran.

Son rôle prouvé chez la souris

Depuis plusieurs années, les scientifiques tentent de mieux comprendre les mécanismes de cette maladie afin de travailler sur des pistes de traitement. C'est désormais le cas, puisque ces chercheurs de l'Inserm viennent de découvrir le rôle d'une protéine et espèrent s’en servir pour développer des approches thérapeutiques et diagnostiques. La protéine en question s'appelle CD44, présente à la surface de nombreuses cellules immunitaires.

De précédents travaux conduits chez l'animal avaient déjà permis de montrer qu'elle était impliquée dans les processus inflammatoires du tissu adipeux et associée à la stéatose hépatique, le fameux stade qui précède la stéatohépatite non alcoolique. Les chercheurs ont donc voulu tester son implication éventuelle dans la progression de la stéatose vers la stéatohépatite, chez le rongeur et chez l’homme.

Ils ont tout d’abord utilisé des souris génétiquement modifiées, dépourvues de protéine CD44. Ces souris ont été soumises à un régime alimentaire spécifique, destiné à induire une stéatose puis une stéatohépatite. Les chercheurs ont alors constaté que ces animaux étaient protégés contre ces deux événements. Ils ont ensuite mené une seconde expérience, cette fois avec des souris qui possèdent la protéine CD44 et qui sont atteintes de stéatohépatite non alcoolique.

Dans un premier temps, ils ont bloqué l’action de la CD44 à l’aide d’un anticorps spécifique. Une action qui a permis une légère amélioration de l'inflammation de leur foie. La raison se trouve dans la baisse du nombre de macrophages, ces cellules pro-inflammatoires, au niveau de cet organe. Non seulement ces dernières étaient moins nombreuses, mais leur fonction a aussi changé: ces cellules au départ pro-inflammatoires sont devenues anti-inflammatoires.

"Ces résultats montrent que CD44 intervient dans la stéatohépatite en régulant le recrutement des macrophages ainsi que l’activité même des macrophages. Chez la souris, son rôle est donc infiniment plus important que ce que l’on pensait jusque-là", explique Philippe Gual, responsable de ces travaux.

Une différence notable avec des foies sains

Les scientifiques ont ensuite voulu savoir ce qu’il en était chez l’homme. Pour cela, ils ont analysé des échantillons biologiques incluant des biopsies de foie effectuées chez des patients obèses au cours d’une chirurgie bariatrique, et des échantillons témoins en provenance de personnes minces. Il était important d'effectuer cette analyse chez des personnes obèses puisque la stéatose s’observe dans la majorité des cas chez elles.

Les auteurs ont ainsi constaté que le nombre de protéines CD44 était corrélé à l’atteinte que subissait le foie: leur expression est plus importante en cas de stéatose et encore plus en cas de stéatohépatite, par rapport à des foies sains. Ils ont également observé que le taux de CD44 retrouvé dans le sang était augmenté en cas de stéatohépatite. Pour confirmer leurs résultats, les chercheurs ont de nouveau pratiqué des biopsies du foie chez les mêmes patients obèses trente mois après la chirurgie bariatrique et la perte de dizaines de kilos.

La stéatohépatite des patients qui en étaient atteints avait totalement régressé et le nombre de cellules exprimant CD44 avait fortement diminué. "L’ensemble de ces travaux montre que l’expression de CD44 est fortement corrélée à l’évolution de la stéatohépatite", concluent les chercheurs. D'après ces derniers, le fait d'analyser le taux de cette protéine dans le sang pourrait faire office de biomarqueur utile pour aider les médecins à établir un diagnostic.

*Institut national de la santé et de la recherche médicale

Source : BFM