Des progrès contre la mucoviscidose

En un demi-siècle, l'espérance de vie associée à cette maladie génétique est passée de sept ans à plus de cinquante ans, grâce aux progrès de la prise en charge et à une forte implication des familles.

Pour le Pr Gabriel Bellon, pneumo-pédiatre lyonnais présidant la Société française de mucoviscidose, «cela demande confirmation, mais c'est un signal fort». Pour la première fois, un médicament en développement, le VX-770, améliore l'état de certains malades en corrigeant non un symptôme, mais directement une anomalie de la protéine CFTR responsable de la mucoviscidose. Seuls 4% des malades ont cette anomalie due à une mutation, G551D, du gène CFTR codant pour la protéine. En février, les premiers résultats d'un essai avec 160 d'entre eux ont montré que ce traitement améliore nettement leur fonction respiratoire. Fin mars, l'essai mené chez 49 enfants de 6 à 11 ans ayant cette mutation, dont 5 Français, confirme cet effet à un stade plus précoce. Quoique préliminaires, «les résultats annoncés sont vraiment enthousiasmants», estime le Dr Anne Munck, pédiatre à l'hôpital Robert-Debré (Paris), qui participe à l'essai. D'autres essais plus larges sont déjà prévus.

Avec plus de 6000 malades en France -un pour 4200 naissances-, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies rares génétiques. Elle est due à l'absence ou au dysfonctionnement d'une protéine-canal, CFTR, qui permet les échanges de chlore entre les cellules de l'épithélium tapissant certains organes et le milieu extérieur. Conséquence principale: la production d'un mucus anormalement épais, visqueux, qui encombre les poumons et les bronches, favorisant les infections, et qui obstrue les intestins et les canaux pancréatiques ou biliaires. Les hommes atteints sont aussi stériles par agénésie des canaux déférents.

Au 3e ou 4e jour, 10 à 15% des enfants font une occlusion intestinale, l'iléum méconial, à cause d'une insuffisance pancréatique. Elle impose, pour pouvoir digérer, la prise quotidienne d'extraits pancréatiques à 80% des malades. Mais le principal facteur de gravité est l'atteinte pulmonaire, responsable de 75% des décès liés à la mucoviscidose. Due à la colonisation bactérienne par hemophilus, staphylocoques, puis pseudomonas, la succession d'infections, freinée au maximum par la kinésithérapie et les antibiotiques, accroît peu à peu à l'insuffisance respiratoire, parfois jusqu'à la greffe. Le diabète, l'insuffisance hépatique, l'ostéoporose peuvent aussi accompagner une maladie aux formes et à la sévérité variables et imprévisibles, y compris dans une même famille. S'il reste souvent lourd, le pronostic s'est beaucoup amélioré: aujourd'hui 43% des malades ont plus de 18 ans et, grâce à une meilleure prise en charge, l'espérance de vie d'un enfant atteint né en 2011 dépasse les 50 ans, contre 7 ans en 1965.

Effets de l'environnement

Identifié en 1989, CFTR est un long gène dont on connaît plus de 1600 mutations. Seules une dizaine sont présentes chez plus de 1% des malades, la plus fréquente étant F508del (ou F508). En France, 2 millions de personnes, non malades, ont un gène CFTR muté. En effet, la mucoviscidose ne s'exprime que si l'enfant reçoit de chaque parent une copie mutée du gène. Parmi les malades, 43% ont une double mutation (F508del) dont chaque parent a transmis un exemplaire et 36% ont cette mutation associée à une autre. Ces mutations sont groupées selon leur effet: protéine CFTR non synthétisée (classe 1), produite mais aussitôt détruite car anormale, comme dans la mutation F508del (classe 2), canal qui ne s'ouvre pas, comme dans la mutation G551D (classe 3), ou s'ouvre sans fonctionner correctement (classe 4), ou encore trop peu de CFTR produite (classe 5). «La corrélation entre ces classes et la gravité des atteintes est imparfaite, même si les trois premières coïncident statistiquement avec des formes plus sévères», explique le Pr Bellon. D'où l'hypothèse d'effets de l'environnement ou de gènes modificateurs pour expliquer la variabilité de la maladie. Il existe aussi 13% de mucoviscidoses atypiques, atténuées, rarement repérées autrefois.

Depuis 2002 en effet, le dépistage de la mucoviscidose à la naissance est systématique en France. «Il se fait à la maternité en dosant une enzyme, la trypsine immunoréactive. Un taux élevé peut faire soupçonner une mucoviscidose, et on recherche alors les mutations de CFTR après consentement d'un parent», indique le Dr Munck. Selon les résultats, les parents sont contactés par le CRCM, le Centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose, pour un test qui confirmera ou écartera le diagnostic de mucoviscidose en dosant le chlore dans la sueur.

Mis en place avec le dépistage systématique, 49 CRCM -37 pédiatriques et 12 pour adultes-couvrent le territoire et suivent la quasi-totalité des malades, adossés à deux centres de référence nationaux, à Lyon et à Nantes. «Ces structures coordonnent les soins et permettent d'optimiser la prise en charge en regroupant les compétences médicales. C'est indispensable car il y a à peu près autant de mucoviscidoses que de malades», souligne le Dr Gilles Rault, pédiatre, coordonnateur du CRCM de Roscoff et du centre nantais.

http://sante.lefigaro.fr/actualite/2011/05/01/10844-progres-contre-mucoviscidose