Essai clinique : le document qui accable Biotrial et l'ANSM
Publié le 14 avr. 2016
Le rapport d'enquête confidentiel de l'Agence du médicament est beaucoup plus sévère que celui rendu par la commission officielle.
C'est un document qui ne va pas aider Biotrial. L'entreprise réalisait, pour le compte du laboratoire portugais Bial, le désormais tristement célèbre essai clinique mortel de Rennes. Le 10 janvier dernier, Guillaume Molinet, le volontaire 2508, était admis aux urgences. Il décédait sept jours plus tard. Cinq autres ont aussi dû être hospitalisés, et certains d'entre eux présentent encore des séquelles neurologiques. Cet accident est le plus grave jamais survenu en Europe dans le cadre d'un essai clinique.
Dans ce contexte, le 18 janvier, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) rédige un rapport d'enquête interne confidentiel signé par la directrice de l'évaluation, Cécile Delval. Ce document consulté par Le Figaro est accablant pour le promoteur de l'essai, Biotrial, mais aussi pour l'ANSM qui l'a autorisé. Parmi les points les plus ennuyeux pour l'agence figure celui concernant son évaluation clinique du médicament devant être testé. Il s'agit de la procédure de relecture et d'approbation du protocole du laboratoire portugais avant sa mise en place à Rennes, dans laquelle interviennent deux évaluateurs (clinique et non-clinique). L'enquête interne relève ainsi que «l'évaluateur non-clinique a transmis son rapport (...) en alertant l'évaluateur sur un effet neuro-système nerveux central» en raison notamment des lésions observées chez le chien, la souris, le rat et le singe. Las, cette alerte n'a pas empêché l'évaluation clinique de l'ANSM de conclure que «la sécurité des patients est bien assurée dans cette étude».
Pire, «le rapport d'évaluation clinique n'intègre pas les signaux de l'évaluateur non-clinique sur les effets neurologiques observés chez l'animal», note sobrement la directrice de l'évaluation. Enfin, le rapport clinique souligne qu'il s'agit d'une première administration à l'homme, mais précise «qu'il ne s'agit pas d'un produit à risque». Une analyse aujourd'hui largement contestée.
Effets secondaires
Autre point très embarrassant - cette fois pour Biotrial -, la survenue d'effets indésirables à des doses moindres que celle qui a conduit le volontaire décédé à l'hôpital. Ces effets secondaires avaient été relevés, du moins pour la vision trouble, par le comité scientifique spécialisé temporaire (CSST, mandaté par l'ANSM) début mars, mais ils étaient passés inaperçus. Ainsi, deux volontaires (de la cohorte MAD) qui avaient pris 10 mg de la molécule ont présenté, à deux reprises, une vision floue et une diplopie (vision double). Pour le volontaire 2308, les troubles sont survenus à deux reprises, à chaque fois 5 heures 15 après la prise du produit. Pour le volontaire 2305, la diplopie est survenue respectivement 5 heures 35 et 8 heures 35 après la prise. Quatre épisodes qui ont, chaque fois, duré entre 1 heure et 2 h 30. Mais «cette manifestation n'a pas été considérée comme événement pertinent par l'investigateur et le comité de suivi et, de fait, n'a pas été retrouvée chez les volontaires de la cohorte 20 mg», conclut pourtant le CSST.
Autre effet indésirable susceptible d'alerter observé également à 10 mg, des maux de tête. D'abord chez le volontaire 2303. Là encore, le rapport du CSST n'évoque que «des cas de vertiges ou de céphalées peu sévères». Sans préciser, contrairement au rapport d'enquête interne de Cécile Delval, que ce mal de tête a duré... presque 29 heures. Et cette fois, l'effet est encore observé à 20 mg, chez un autre patient (le numéro 2404), pendant 47 heures. Au total, ce sont quatre volontaires différents (des groupes ayant ingéré 10 et 20 mg) qui auront présenté des effets indésirables inhabituels sans inquiéter Biotrial. Contactée par le Figaro, l'entreprise rennaise, par la voix de son avocat, assure que «des signes qui arrivent dans la vie courante et qui ne sont ni généralisés ni répétés» ne sont pas inquiétants.
Ce qui explique l'affirmation: «aucun événement indésirable grave n'avait été déclaré» avant l'hospitalisation, puis le décès du volontaire ayant reçu 50 mg. Un neurologue interrogé par Le Figaro s'étonne de cette «légèreté» de Biotrial: «Si, dans une étude portant sur le système nerveux central, des signaux comme des troubles de la vision ou des maux de tête ne sont pas considérés comme des effets indésirables, on marche sur la tête.»
Inclure des fumeurs de cannabis
Par ailleurs, le comité de protection des personnes (CPP, chargé de s'assurer que chaque projet de recherche biomédicale sur l'être humain respecte les règles) a accepté la demande de Biotrial d'inclure des fumeurs de cannabis ou de marijuana, à hauteur de deux cigarettes par jour, quatre fois par semaine durant les six mois qui ont précédé l'essai. «Cela pourrait être un facteur de confusion, mais pas forcément dangereux», relève le Pr Danielle Piomelli, professeur de neurobiologie mais aussi de pharmacologie et de chimie biologique à l'université de Californie à Irvine. Son jugement est, en revanche, beaucoup plus sévère quant au passage à des doses élevées. «Le vrai problème avec BIA 102474 (la molécule testée, NDLR) est que la très forte dose cumulative atteinte dans l'essai de phase 1 a produit ce que nous appelons un effet hors cible. Pourquoi l'entreprise a-t-elle testé une dose aussi élevée? Ça n'est pas très clair, explique-t-il au Figaro. Ils savaient qu'une dose beaucoup plus faible du composé bloquait complètement la FAAH (la «cible») en 3 jours chez l'homme.»
Et d'ajouter: «Ils peuvent répondre qu'il est normal d'augmenter les doses dans une étude de phase 1, pour s'assurer qu'un composé est sans danger. Cela est vrai, mais seulement jusqu'à un certain point. Les niveaux d'exposition (dans le sang et les tissus) qu'ils voulaient atteindre n'ont aucun sens sur la base de la pharmacologie du composé.» Un point visiblement mal compris par le CSST qui note juste dans son compte rendu du 15 février: «L'augmentation des doses administrées, bien que d'un type parfois pratiqué en phase 1, apparaît problématique, car trop brutale en fin de progression alors que l'inverse aurait été attendu.» Et si le problème de l'escalade de dose n'était pas sa brutalité, mais son inutilité ? Tout simplement.
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"évaluation clinique du médicament devant être testé. Il s'agit de la procédure de relecture et d'approbation du protocole du laboratoire portugais avant sa mise en place à Rennes, dans laquelle interviennent deux évaluateurs (clinique et non-clinique). L'enquête interne relève ainsi que «l'évaluateur non-clinique a transmis son rapport (...) en alertant l'évaluateur sur un effet neuro-système nerveux central» en raison notamment des lésions observées chez le chien, la souris, le rat et le singe. Las, cette alerte n'a pas empêché l'évaluation clinique de l'ANSM de conclure que «la sécurité des patients est bien assurée dans cette étude».
Pire, «le rapport d'évaluation clinique n'intègre pas les signaux de l'évaluateur non-clinique sur les effets neurologiques observés chez l'animal», note sobrement la directrice de l'évaluation. Enfin, le rapport clinique souligne qu'il s'agit d'une première administration à l'homme, mais précise «qu'il ne s'agit pas d'un produit à risque». Une analyse aujourd'hui largement contestée."
"la survenue d'effets indésirables à des doses moindres que celle qui a conduit le volontaire décédé à l'hôpital. Ces effets secondaires avaient été relevés, du moins pour la vision trouble, par le comité scientifique spécialisé temporaire (CSST, mandaté par l'ANSM) début mars, mais ils étaient passés inaperçus."
Bonjour , bcp trop de dérives , hors norme et inhabituelles , cumulées expliquant cet accident dramatique ! Tout d'abord au niveau de la mise en place du protocole à Rennes et surtout de ce qui a permis cette mise en place l'ANSM !!!!!:
1 -En effet la 1ère anormalité relevée (et pas des moindres) : l'évaluateur clinique de l'ANSM qui occulte des informations majeures d' alerte à ce niveau (voir en rouge) ! Des lésions avaient été observées chez l'animal , et 1ère administration à l'homme malgré tout envisagée ! ???????? Curieusement , rapports d'évaluation clinique de l'ANSM ne tient pas compte de ces informations capitales , pourquoi ?
2 - Ensuite , pourquoi avoir administré une dose de 50 mg à ces volontaires (dont celui décédé) alors que les cohortes étaient de 10 et 20 mg et que des effets indésirables à ces doses avaient été rapportés ? C'est tout simplement aberrant , sachant l'inutilité et dangerosité d'une pareille initiative .... Il y a beaucoup à expliquer de la part de l'ANSM (Agence de sécurité du médicament ) plus que du labo à mon avis car sans son accord rien n'aurait eu lieu ds ces conditions !
Tout a fait d accord @Chris31 ANSM a une grosse part de responsabilite meme si elle n est pas la seule !!
@Chris31 entierement d'accord avec toi rien à rajouter pour le moment je trouve abérant qu'on est fait un test avec du 50mg alors que maitenant il dise qu'il existe du 10 ou20 ils sont inconscient vu que c'etait un premier essai la logique veut que tu essaye le moins fort en premier non???
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