Qu'est-ce que la thérapie génique ?

En quoi consiste la thérapie génique ?

La thérapie génique : définition

La thérapie génique a été initialement conçue comme approche thérapeutique destinées aux maladies monogéniques* en délivrant aux cellules un gène “sain” capable de suppléer le gène “malade”. Ainsi, la thérapie génique consiste à modifier des cellules afin de prévenir ou soigner une maladie.
De nos jours, les modalités et les indications se révèlent beaucoup plus larges. 65 % des essais cliniques concernent le traitement de différents cancers.

*Les maladies monogéniques résultent d'une mutation qui affecte un seul gène. Parmi ces maladies, on peut citer la mucoviscidose.

Grand principe

Tout être humain est composé de plus de 30 000 milliards de cellules. Chacune de ces cellules contient 23 paires de chromosomes qui se composent d’un filament en forme de double hélice : l’ADN. L’ADN, quant à lui, est segmenté en quelques milliers de portions : les gènes. Nous avons au moins 20 000 gènes qui constituent notre génome. Il s’agit du patrimoine génétique unique transmis par les deux parents. Il contient toutes les informations nécessaires au bon développement et au bon fonctionnement du corps. Ces gènes indiquent à chaque cellule le rôle qu’elle a à jouer dans l’organisme.

L'ADN est composé de 4 bases azotées qui vont être analysées par une enzyme : l'ARN polymérase. Le rôle de l'ARN est de permettre la production de protéines qui ont toutes une fonction bien particulière dans l'organisme.

S'il y a une modification dans la séquence d’un gène (appelée "mutation"), la production de la protéine peut être altérée ou manquante. Selon le gène touché, l’individu peut être atteint de maladies diverses telles que le cancer, la myopathie ou encore la mucoviscidose.

Le but de la thérapie génique est donc de suppléer au gène muté en fournissant une séquence d’ADN (ou d’ARN) correspondante, afin que les cellules puissent produire la protéine altérée ou manquante.  

Quelles sont les différentes stratégies de thérapies géniques ?

Suppléer un gène malade 

Il s’agit d’importer la copie d’un gène “sain” dans une cellule cible, afin qu’elle puisse produire la protéine nécessaire au bon fonctionnement de l’organisme. Le gène est acheminé grâce à un vecteur. 

Cette stratégie permet de traiter les maladies monogéniques. Le gène importé ne va pas modifier le gène malade. Il vient s’ajouter au patrimoine génétique des cellules pour compenser la fonction déficiente. 

Ce travail peut s’effectuer :

• In vivo : directement dans l’organisme du patient,
• Ex vivo : modification des cellules en laboratoire avant de les réinjecter au patient.

Source : Inserm.fr

Modifier l’ARN pour obtenir une protéine fonctionnelle 

La modification de l’ARN consiste à faire produire par la cellule une version modifiée de la protéine non fonctionnelle. Une injection de petits fragments d’ARN est faite. Ils vont se fixer sur l’ARN messager transcrit à partir du gène muté et en modifient l’épissage**. Ainsi, l’ARN déficient provenant de l’ADN muté est “complété” et permet la production d’une version fonctionnelle de la protéine.

**L’épissage est un processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN génomique peuvent subir des étapes de coupure et ligature qui conduisent à l'élimination de certaines régions dans l’ARN final.

Edition génomique : réparer ou éliminer un gène altéré dans la cellule

L’édition génomique permet de réparer des mutations génétiques de façon ciblée. Pour cette technique, il est nécessaire d’importer plusieurs outils dans la cellule :

• des enzymes spécifiques qui vont couper le génome où il y a besoin,
• un segment d’ADN qui sert à compléter le génome et permet de retrouver un gène en bonne santé.

Parmi ces outils, on retrouve les nucléases à doigt de zinc (enzymes de restriction artificielles), les Talen* et les outils CRISPR**.

Ces trois approches sont encore au stade expérimental. Plusieurs essais cliniques sont en cours en Chine et aux Etats-Unis mais la simplicité du système CRISPR suscite de nombreux espoirs.

*Les Talen sont des enzymes de restriction capables de couper un brin d'ADN au niveau d'une séquence spécifique.

**En génétique, les Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (« Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées »), plus fréquemment désignées sous le nom de CRISPR, sont des familles de séquences répétées dans l'ADN. Des travaux sur les outils CRISPR ont d’ailleurs été récompensés en 2020 par le prix Nobel de chimie.

Autres thérapies utilisant les techniques de thérapie génique 

Les deux thérapies suivantes procèdent par modification génétique non pour suppléer à un gène muté, mais pour conférer à des cellules une propriété nouvelle.

Utiliser des virus génétiquement modifiés pour tuer des cellules cancéreuses

Ces virus (oncolytiques) sont modifiés génétiquement pour infecter les cellules tumorales et les détruire. Dans ce cas, c'est le patrimoine génétique du virus qui est modifié, pas le patrimoine génétique humain.

Produire des cellules thérapeutiques par modification génétique

Certaines pathologies complexes ne peuvent être traitées en réparant ou en remplaçant un gène unique. Cependant, il est possible de concevoir des stratégies indirectes associant thérapie génique et thérapie cellulaire*. Il est ainsi possible d’obtenir des cellules qui possèdent des propriétés thérapeutiques.

*La thérapie cellulaire consiste à greffer des cellules afin de restaurer la fonction d’un tissu ou d’un organe.

Quels types de maladies peuvent être traitées par cette méthode ?

De nombreuses maladies sont concernées par les recherches en thérapie géniques telles que :

• Certains cancers (ces pathologies représentent 65% des recherches actuelles),
• Certaines maladies monogéniques,
• Certaines maladies infectieuses comme le VIH,
• Certaines maladies cardiovasculaires,
• Certaines maladies neurodégénératives,
• Certaines maladies dermatologiques,
• Certaines maladies ophtalmologiques.

Où en sont les essais cliniques liés à la thérapie génique ?

La majorité des essais cliniques liés à la thérapie génique en sont encore en phase 1 ou 2 de recherche mais quelques uns ont déjà abouti à une mise sur le marché comme :

• Imlygic : il s’agit de la première immunothérapie oncolytique contre le mélanome. Ce traitement a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2015. Il utilise un virus “herpès simplex-1” génétiquement modifié pour infecter les cellules cancéreuses.
• Strimvelis : il s’agit de la première thérapie à base de cellules souches mise sur le marché des médicaments en 2016. Elle s’adresse aux enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère, maladie immunitaire génétique rare (appelée le syndrome des "bébés-bulles") due à la mutation du gène codant pour une enzyme, l’adénosine désaminase.
• Yescarta, quant à lui, est indiqué dans le traitement de deux types de lymphomes non-hodgkiniens agressifs (le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute ). Il a été autorisé à être mis sur le marché des médicaments en 2018.

Cet article vous a-t-il été utile ?

Partagez votre ressenti et vos interrogations avec la communauté en commentaire ci-dessous !

Prenez soin de vous !